Onglyza til behandling af diabetes
Brand name: Onglyza
Generisk navn: Saxagliptin
Doseringsform: tablet, filmovertrukket
Indhold:
Indikationer og anvendelse
Dosering og administration
Doseringsformer og styrker
Kontraindikationer
Advarsler og forsigtighedsregler
Bivirkninger
Lægemiddelinteraktioner
Brug i specifikke befolkninger
overdosering
Beskrivelse
Farmakologi
Ikke-klinisk toksikologi
Kliniske studier
Hvordan leveres
Onglyza-patientinformation (på almindeligt engelsk)
Indikationer og anvendelse
Monoterapi og kombinationsterapi
Onglyza er indikeret som et supplement til diæt og motion for at forbedre den glykæmiske kontrol hos voksne med type 2-diabetes mellitus. [Se Kliniske studier].
Vigtige begrænsninger i brugen
Onglyza bør ikke bruges til behandling af type 1 diabetes mellitus eller diabetisk ketoacidose, da det ikke ville være effektivt i disse indstillinger.
Onglyza er ikke undersøgt i kombination med insulin.
top
Dosering og administration
Anbefalet dosering
Den anbefalede dosis Onglyza er 2,5 mg eller 5 mg én gang dagligt taget uanset måltider.
Patienter med nedsat nyrefunktion
Ingen dosisjustering til Onglyza anbefales til patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance [CrCl]> 50 ml / min).
Dosen af Onglyza er 2,5 mg en gang dagligt for patienter med moderat eller alvorlig nedsat nyrefunktion, eller med slutstadie nyresygdom (ESRD), der kræver hæmodialyse (kreatininclearance [CrCl] â ‰ ¤50 ml / min). Onglyza bør administreres efter hæmodialyse. Onglyza er ikke undersøgt hos patienter, der gennemgår peritonealdialyse.
Da dosis Onglyza bør begrænses til 2,5 mg baseret på nyrefunktion, anbefales vurdering af nyrefunktion, inden Onglyza påbegyndes og derefter periodisk. Nyrefunktion kan estimeres ud fra serumkreatinin ved anvendelse af Cockcroft-Gault-formlen eller Modifikation af diæt i form af nyresygdom. [Se Klinisk farmakologi, Farmakokinetik.]
Stærk CYP3A4 / 5-hæmmere
Dosen af Onglyza er 2,5 mg en gang dagligt, når den administreres sammen med stærke cytochrome P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) -inhibitorer (f.eks. ketoconazol, atazanavir, klarithromycin, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og telithromycin). [Se Lægemiddelinteraktioner, Hæmmere af CYP3A4 / 5 enzymer og Klinisk farmakologi, Farmakokinetik.]
top
Doseringsformer og styrker
- Onglyza (saxagliptin) 5 mg tabletter er lyserøde, bikonvekse, runde, filmovertrukne tabletter med "5" trykt på den ene side og "4215" trykt på bagsiden i blåt blæk.
- Onglyza (saxagliptin) 2,5 mg tabletter er lysegule til lysegule, bikonvekse, runde, filmovertrukne tabletter med "2,5" trykt på den ene side og "4214" trykt på bagsiden i blåt blæk.
top
Kontraindikationer
Ingen.
top
Advarsler og forsigtighedsregler
Brug sammen med medicin, der er kendt for at forårsage hypoglykæmi
Insulinsekretagoger, såsom sulfonylurinstoffer, forårsager hypoglykæmi. Derfor kan en lavere dosis af insulinsekretagogen være påkrævet for at reducere risikoen for hypoglykæmi, når det bruges i kombination med Onglyza. [Se Bivirkninger, Erfaring med kliniske forsøg.]
Makrovaskulære resultater
Der har ikke været nogen kliniske undersøgelser, der viser, at der foreligger afgørende bevis for reduktion af makrovaskulær risiko med Onglyza eller andre antidiabetika.
top
Bivirkninger
Oplevelse af kliniske forsøg
Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, observeres bivirkningsrater i de kliniske forsøg af a medikament kan ikke sammenlignes direkte med satser i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de observerede satser i øve sig.
Monoterapi og kombinationsterapi-tilføjelse
I to placebokontrollerede monoterapiforsøg med 24-ugers varighed blev patienter behandlet med Onglyza 2,5 mg dagligt, Onglyza 5 mg dagligt og placebo. Tre 24-ugers placebo-kontrollerede kombinationsterapiforsøg med add-on blev også udført: en med metformin, en med en thiazolidinedion (pioglitazon eller rosiglitazon) og en med glyburid. I disse tre forsøg blev patienter randomiseret til add-on terapi med Onglyza 2,5 mg dagligt, Onglyza 5 mg dagligt eller placebo. En saxagliptin 10 mg behandlingsarm blev inkluderet i en af monoterapiforsøgene og i add-on-kombinationforsøget med metformin.
I en forudbestemt samlet analyse af 24-ugers data (uanset glykæmisk redning) fra de to monoterapiforsøg, add-on til metformin-forsøget, add-on til thiazolidinedione (TZD) -forsøget, og tilføjelsen til glyburidforsøg, den samlede forekomst af bivirkninger hos patienter behandlet med Onglyza 2,5 mg og Onglyza 5 mg svarede til placebo (72,0% og 72,2% mod 70,6%, henholdsvis). Afbrydelse af behandlingen på grund af bivirkninger forekom hos henholdsvis 2,2%, 3,3% og 1,8% af patienterne, der fik Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg og placebo. De mest almindelige bivirkninger (rapporteret hos mindst 2 patienter behandlet med Onglyza 2,5 mg eller mindst 2 patienter behandlet med Onglyza 5 mg) forbundet med for tidlig seponering af behandlingen inkluderede lymfopeni (henholdsvis 0,1% og 0,5% mod 0%), udslæt (0,2% og 0,3% versus 0,3%), blodkreatinin steg (0,3% og 0% mod 0%), og blodkreatinphosphokinase steg (0,1% og 0,2% versus 0%). Bivirkningerne i denne samlede analyse blev rapporteret (uanset efterforskerens vurdering af kausalitet) i â ¥ 5% af patienterne, der behandles med Onglyza 5 mg, og mere almindeligt end hos patienter, der er behandlet med placebo, er vist i Tabel 1.
Tabel 1: Bivirkninger (uanset vurdering af årsagsvurderingen) i placebokontrollerede forsøg * Rapporteret hos â% 5 af patienter behandlet med Onglyza 5 mg og mere almindeligt end hos patienter behandlet med Placebo
| Antal (%) patienter | ||
|---|---|---|
| Onglyza 5 mg N = 882 |
Placebo N = 799 |
|
| * De 5 placebokontrollerede forsøg inkluderer to monoterapiforsøg og et tillægs-kombinationsbehandlingstest med hver af følgende: metformin, thiazolidinedion eller glyburid. Tabel viser 24-ugers data uanset glykæmisk redning. | ||
| Øvre luftvejsinfektion | 68 (7.7) | 61 (7.6) |
| Urinvejsinfektion | 60 (6.8) | 49 (6.1) |
| Hovedpine | 57 (6.5) | 47 (5.9) |
Hos patienter, der blev behandlet med Onglyza 2,5 mg, var hovedpine (6,5%) den eneste bivirkning, der blev rapporteret med en hastighed - 5% og mere almindeligt end hos patienter behandlet med placebo.
I denne samlede analyse indbefattede bivirkninger, der blev rapporteret hos 2% af de patienter, der blev behandlet med Onglyza 2,5 mg eller Onglyza 5 mg, og 1% oftere sammenlignet med placebo: bihulebetændelse (henholdsvis 2,9% og 2,6% mod 1,6%), mavesmerter (2,4% og 1,7% mod 0,5%), gastroenteritis (1,9% og 2,3% mod 0,9%) og opkast (2,2% og 2,3% mod 1,3%) ).
I tilføjelsen til TZD-forsøget var forekomsten af perifert ødem højere for Onglyza 5 mg mod placebo (henholdsvis 8,1% og 4,3%). Forekomsten af perifert ødem for Onglyza 2,5 mg var 3,1%. Ingen af de rapporterede bivirkninger af perifert ødem resulterede i seponering af medikament til undersøgelser. Priser på perifert ødem for Onglyza 2,5 mg og Onglyza 5 mg versus placebo var 3,6% og 2% mod 3% givet som monoterapi, 2,1% og 2,1% mod 2,2% givet som add-on terapi til metformin, og 2,4% og 1,2% mod 2,2% givet som add-on terapi til glyburid.
Forekomsten af brud var henholdsvis 1,0 og 0,6 pr. 100 patientår for Onglyza (samlet analyse af 2,5 mg, 5 mg og 10 mg) og placebo. Hyppigheden af brudhændelser hos patienter, der modtog Onglyza, steg ikke over tid. Kausalitet er ikke konstateret, og ikke-kliniske studier har ikke påvist bivirkninger af saxagliptin på knogler.
I det kliniske program blev der observeret en hændelse med trombocytopeni, der var i overensstemmelse med en diagnose af idiopatisk thrombocytopenisk purpura. Forholdet mellem denne begivenhed og Onglyza er ikke kendt.
Bivirkninger forbundet med Onglyza administreret med Metformin i behandlingsnaive patienter med type 2-diabetes
Tabel 2 viser de rapporterede bivirkninger (uanset vurdering af kausalitetsundersøgelser) hos â% 5 af patienterne deltager i et yderligere 24-ugers aktivt kontrolleret forsøg med coadministreret Onglyza og metformin i behandlingsnaiv patienter.
Tabel 2: Indledende behandling med kombination af Onglyza og Metformin i behandlingsnaive patienter: Bivirkninger rapporteret (uanset vurderingsundersøgelsesvurdering af årsagssammenhæng) hos â% ¥ 5 af patienter behandlet med kombinationsbehandling af Onglyza 5 mg Plus Metformin (og mere almindeligt end hos patienter behandlet med Metformin Alene)
| Antal (%) patienter | ||
|---|---|---|
| Onglyza 5 mg + Metformin * N = 320 |
Metformin * N = 328 |
|
| * Metformin blev initieret i en startdosis på 500 mg dagligt og titreret op til maksimalt 2000 mg dagligt. | ||
| Hovedpine | 24 (7.5) | 17 (5.2) |
| nasopharyngitis | 22 (6.9) | 13 (4.0) |
hypoglykæmi
Bivirkninger af hypoglykæmi var baseret på alle rapporter om hypoglykæmi; en samtidig glukosemåling var ikke påkrævet. I tilføjelsen til glyburid-undersøgelsen var den samlede forekomst af rapporteret hypoglycæmi højere for Onglyza 2,5 mg og Onglyza 5 mg (13,3% og 14,6%) mod placebo (10,1%). Forekomsten af bekræftet hypoglykæmi i denne undersøgelse, defineret som symptomer på hypoglykæmi ledsaget af en fingerstik glukoseværdi på â50 mg / dL, var 2,4% og 0,8% for Onglyza 2,5 mg og Onglyza 5 mg og 0,7% for placebo. Forekomsten af rapporteret hypoglycæmi for Onglyza 2,5 mg og Onglyza 5 mg versus placebo givet som monoterapi var 4,0% og 5,6% versus 4,1% henholdsvis 7,8% og 5,8% mod 5% givet som add-on terapi til metformin og 4,1% og 2,7% mod 3,8% givet som add-on terapi til TZD. Forekomsten af rapporteret hypoglycæmi var 3,4% hos patienter, der fik behandlingen, ikke givet Onglyza 5 mg plus metformin og 4,0% hos patienter, der fik metformin alene.
Overfølsomhedsreaktioner
Hypersensitivitetsrelaterede hændelser, såsom urticaria og ansigtsødem i den 5-undersøgelses poolede analyse frem til uge 24 blev rapporteret hos 1,5%, 1,5% og 0,4% af de patienter, der modtog Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg og placebo, henholdsvis. Ingen af disse hændelser hos patienter, der modtog Onglyza, krævede indlæggelse eller blev rapporteret som livstruende af efterforskerne. En saxagliptin-behandlet patient i denne samlede analyse blev afbrudt på grund af generaliseret urticaria og ansigtsødem.
Vitale tegn
Der er ikke observeret klinisk meningsfulde ændringer i vitale tegn hos patienter, der behandles med Onglyza.
Laboratorietest
Absolutte lymfocyttællinger
Der var et dosisrelateret gennemsnitligt fald i absolut lymfocytantal, der blev observeret med Onglyza. Fra en basislinje gennemsnitligt absolut lymfocytantal på ca. 2200 celler / mikroL, gennemsnit fald på ca. 100 og 120 celler / mikroL med Onglyza 5 mg og 10 mg henholdsvis i forhold til placebo blev observeret efter 24 uger i en samlet analyse af fem placebokontrollerede kliniske undersøgelser. Lignende virkninger blev observeret, når Onglyza 5 mg blev givet i initial kombination med metformin sammenlignet med metformin alene. Der blev ikke observeret nogen forskel for Onglyza 2,5 mg i forhold til placebo. Andelen af patienter, der blev rapporteret at have et lymfocytantal - 750 kg / mikroL var henholdsvis 0,5%, 1,5%, 1,4% og 0,4% i saxagliptin 2,5 mg, 5 mg, 10 mg og placebogrupper. Hos de fleste patienter blev der ikke observeret tilbagefald ved gentagen eksponering for Onglyza, skønt nogle patienter havde tilbagevendende fald ved gentagelse, hvilket førte til seponering af Onglyza. Faldet i antallet af lymfocytter var ikke forbundet med klinisk relevante bivirkninger.
Den kliniske betydning af dette fald i antallet af lymfocytter i forhold til placebo vides ikke. Når det er klinisk indikeret, f.eks. I indstillinger for usædvanlig eller langvarig infektion, skal lymfocytantal måles. Virkningen af Onglyza på lymfocytantal hos patienter med lymfocyt abnormaliteter (f.eks. Human immunsvigtvirus) er ukendt.
Blodplader
Onglyza påviste ikke en klinisk meningsfuld eller konsistent effekt på blodpladetallet i de seks, dobbeltblinde, kontrollerede kliniske sikkerheds- og effektforsøg.
top
Lægemiddelinteraktioner
Inducere af CYP3A4 / 5 enzymer
Rifampin reducerede signifikant eksponering for saxagliptin uden nogen ændring i området under tidskoncentrationskurven (AUC) for dens aktive metabolit, 5-hydroxy saxagliptin. Plasmadipeptidylpeptidase-4 (DPP4) -aktivitetsinhibering over et døgnets dosisinterval blev ikke påvirket af rifampin. Derfor anbefales ikke dosisjustering af Onglyza. [Se Klinisk farmakologi, Farmakokinetik.]
Inhibitorer af CYP3A4 / 5 enzymer
Moderat hæmmere af CYP3A4 / 5
Diltiazem øgede eksponeringen af saxagliptin. Lignende stigning i plasmakoncentrationer af saxagliptin forventes i nærvær af anden moderat CYP3A4 / 5 hæmmere (f.eks. amprenavir, aprepitant, erythromycin, fluconazol, fosamprenavir, grapefrugtjuice og verapamil); Dosisjustering af Onglyza anbefales dog ikke. [Se Klinisk farmakologi, Farmakokinetik.]
Stærke hæmmere af CYP3A4 / 5
Ketoconazol øgede signifikant eksponering for saxagliptin. Tilsvarende signifikante stigninger i plasmakoncentrationer af saxagliptin forventes med andre stærke CYP3A4 / 5-hæmmere (fx atazanavir, klarithromycin, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og telithromycin). Dosen af Onglyza bør begrænses til 2,5 mg, når den administreres sammen med en stærk CYP3A4 / 5-hæmmer. [Se Dosering og administration, Stærk CYP3A4 / 5-hæmmere og Klinisk farmakologi, Farmakokinetik.]
top
Brug i specifikke befolkninger
Graviditet
Graviditet kategori B
Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier på gravide kvinder. Da reproduktionsundersøgelser på dyr ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, bør Onglyza, ligesom andre antidiabetika, kun anvendes under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.
Saxagliptin var ikke teratogent ved nogen dosis, der blev testet, når det blev administreret til gravide rotter og kaniner i perioder med organogenese. Ufuldstændig ossificering af bækkenet, en form for udviklingsforsinkelse, forekom hos rotter i en dosis på 240 mg / kg, eller ca. 1503 og 66 gange human eksponering for henholdsvis saxagliptin og den aktive metabolit ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 5 mg. Mødre-toksicitet og reducerede føtal legemsvægt blev observeret henholdsvis 7986 og 328 gange den menneskelige eksponering ved MRHD for henholdsvis saxagliptin og den aktive metabolit. Mindre skeletvariationer i kaniner forekom i en maternisk toksisk dosis på 200 mg / kg eller ca. 1432 og 992 gange MRHD. Når administreret til rotter i kombination med metformin, var saxagliptin ikke teratogent eller embryolethalt ved eksponering 21 gange saxagliptin MRHD. Kombinationsadministration af metformin med en højere dosis af saxagliptin (109 gange saxagliptin MRHD) var forbundet med craniorachischisis (en sjælden neuralrørsdefekt kendetegnet ved ufuldstændig lukning af kraniet og rygsøjlen) i to fostre fra en enkelt dæmning. Metformineksponeringer i hver kombination var 4 gange den menneskelige eksponering på 2000 mg dagligt.
Saxagliptin indgivet til hunrotter fra drægtighedsdag 6 til amning dag 20 resulterede i nedsatte kropsvægte hos mandlige og kvindelige afkom kun i maternaltoksiske doser (eksponering â ¥ 1629 og 53 gange saxagliptin og dets aktive metabolit ved MRHD). Der blev ikke observeret nogen funktionel eller adfærdsmæssig toksicitet hos afkom af rotter administreret saxagliptin i nogen dosis.
Saxagliptin krydser morkagen ind i fosteret efter dosering hos gravide rotter.
Sygeplejerske mødre
Saxagliptin udskilles i mælken hos ammende rotter i et forhold på 1: 1 med koncentrationen af lægemiddel i plasma. Det vides ikke, om saxagliptin udskilles i modermælk. Da mange lægemidler udskilles i modermælk, skal der udvises forsigtighed, når Onglyza administreres til en ammende kvinde.
Pædiatrisk brug
Sikkerhed og effektivitet af Onglyza hos pædiatriske patienter er ikke fastlagt.
Geriatrisk brug
I de seks, dobbeltblinde, kontrollerede kliniske sikkerheds- og effektivitetsundersøgelser af Onglyza var 634 (15,3%) af de 4148 randomiserede patienter 65 år og derover, og 59 (1,4%) patienter var 75 år og derover. Ingen generelle forskelle i sikkerhed eller effektivitet blev observeret mellem patienter, der var 65 år gamle og de yngre. Selvom denne kliniske erfaring ikke har identificeret forskelle i svar mellem ældre og yngre patienter, kan en større følsomhed hos nogle ældre ikke udelukkes.
Saxagliptin og dets aktive metabolit elimineres delvis af nyrerne. Da ældre patienter mere sandsynligt har nedsat nyrefunktion, skal der udvises omhu ved dosisvalg hos ældre baseret på nyrefunktion. [Se Dosering og administration, Patienter med nedsat nyrefunktion og Klinisk farmakologi, Farmakokinetik.]
top
overdosering
I et kontrolleret klinisk forsøg, én gang dagligt, oralt administreret Onglyza hos raske individer i doser op til 400 mg dagligt i 2 uger (80 gange MRHD) havde ingen dosisrelaterede kliniske bivirkninger og ingen klinisk meningsfuld effekt på QTc-interval eller hjerte sats.
I tilfælde af overdosering skal passende understøttende behandling påbegyndes som dikteret af patientens kliniske status. Saxagliptin og dets aktive metabolit fjernes ved hæmodialyse (23% af dosis over 4 timer).
top
Beskrivelse
Saxagliptin er en oralt aktiv inhibitor af DPP4-enzymet.
Saxagliptin-monohydrat beskrives kemisk som (1S, 3S, 5S) -2 - [(2S) -2-Amino-2- (3-hydroxytricyclo [3.3.1.13,7] dec-1-yl) acetyl] -2-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-carbonitril, monohydrat eller (1S, 3S, 5S) - 2 - [(2S) - 2 - Amino - 2 - (3 - hydroxyadamantan - 1 - yl) acetyl] - 2 - azabicyclo [3.1.0] hexan - 3 - carbonitril hydrat. Den empiriske formel er C18H25N3O2-H2O og molekylvægten er 333,43. Strukturformlen er:
Saxagliptin-monohydrat er et hvidt til lysegult eller lysebrunt, ikke-hygroskopisk, krystallinsk pulver. Det er sparsomt opløseligt i vand ved 24 ° C ± 3 ° C, let opløseligt i ethylacetat og opløseligt i methanol, ethanol, isopropylalkohol, acetonitril, acetone og polyethylenglycol 400 (PEG 400).
Hver filmovertrukne tablet Onglyza til oral anvendelse indeholder enten 2,79 mg saxagliptinhydrochlorid (vandfrit) svarende til 2,5 mg saxagliptin eller 5,58 mg saxagliptin hydrochlorid (vandfri) ækvivalent med 5 mg saxagliptin og følgende inaktive ingredienser: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat. Derudover indeholder filmovertrækket følgende inaktive ingredienser: polyvinylalkohol, polyethylenglycol, titandioxid, talkum og jernoxider.
top
Klinisk farmakologi
Handlingsmekanisme
Forøgede koncentrationer af inkretinhormonerne, såsom glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseafhængig insulinotropisk polypeptid (GIP) frigøres i blodbanen fra tyndtarmen som reaktion på måltider. Disse hormoner forårsager insulinfrigivelse fra pankreatiske beta-celler på en glukoseafhængig måde, men inaktiveres af dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) -enzymet inden for få minutter. GLP-1 sænker også glukagon-sekretion fra alfa-celler i bugspytkirtlen, hvilket reducerer glukoseproduktionen i leveren. Hos patienter med type 2-diabetes reduceres koncentrationer af GLP-1, men insulinresponsen mod GLP-1 bevares. Saxagliptin er en konkurrencedygtig DPP4-hæmmer, der bremser inaktiveringen af inkretinhormonerne og derved øger deres blodomløb koncentrationer og reducering af fastende og postprandial glukosekoncentrationer på en glukoseafhængig måde hos patienter med type 2-diabetes mellitus.
farmakodynamik
Hos patienter med type 2-diabetes mellitus hæmmer administration af Onglyza DPP4-enzymaktivitet i en 24-timers periode. Efter en oral glukosebelastning eller et måltid resulterede denne DPP4-hæmning i en 2- til 3 gange stigning i cirkulerende niveauer af aktiv GLP-1 og GIP, nedsatte glukagonkoncentrationer og forøget glukoseafhængig insulinudskillelse fra pancreasbetaceller. Stigningen i insulin og faldet i glukagon var forbundet med lavere fastende glukosekoncentrationer og reduceret glukoseudflugt efter en oral glukosebelastning eller et måltid.
Hjertelektrofysiologi
I en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, 4-vejs crossover, aktiv komparatorundersøgelse ved anvendelse af moxifloxacin hos 40 raske forsøgspersoner, Onglyza var ikke forbundet med klinisk meningsfuld forlængelse af QTc-intervallet eller hjerterytmen ved daglige doser op til 40 mg (8 gange MRHD).
Farmakokinetik
Farmakokinetikken for saxagliptin og dens aktive metabolit 5-hydroxy saxagliptin var ens hos raske forsøgspersoner og hos patienter med type 2-diabetes mellitus. Cmax og AUC-værdier af saxagliptin og dens aktive metabolit steg proportionalt i dosisområdet 2,5 til 400 mg. Efter en 5 mg enkelt oral dosis af saxagliptin til raske individer var de gennemsnitlige plasma-AUC-værdier for saxagliptin og dets aktive metabolit henholdsvis 78 ng-h / ml og 214 ng-h / ml. Den tilsvarende plasma Cmax værdier var henholdsvis 24 ng / ml og 47 ng / ml. Den gennemsnitlige variation (% CV) for AUC og Cmax for både saxagliptin og dets aktive metabolit var mindre end 25%.
Der blev ikke observeret nogen mærkbar akkumulering af hverken saxagliptin eller dets aktive metabolit med gentagen dosering én gang dagligt på noget dosisniveau. Der blev ikke observeret nogen dosis- og tidsafhængighed i clearance af saxagliptin og dets aktive metabolit over 14 dage med en gang daglig dosering med saxagliptin i doser i intervallet 2,5 til 400 mg.
absorption
Den gennemsnitlige tid til maksimal koncentration (Tmax) efter 5 mg en gang daglig dosis var 2 timer for saxagliptin og 4 timer for dets aktive metabolit. Administration med et fedtfattigt måltid resulterede i en stigning i Tmax 20 minutter i sammenligning med fastende betingelser. Der var en 27% stigning i AUC for saxagliptin, når det blev givet sammen med et måltid sammenlignet med fastende tilstande. Onglyza kan administreres med eller uden mad.
Fordeling
Proteinbinding in vitro af saxagliptin og dens aktive metabolit i humant serum er ubetydelig. Derfor forventes ændringer i blodproteinniveauer i forskellige sygdomstilstande (f.eks. Nedsat nyre- eller leverfunktion) ikke at ændre dispositionen af saxagliptin.
Metabolisme
Metabolismen af saxagliptin medieres primært af cytochrome P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Den vigtigste metabolit af saxagliptin er også en DPP4-hæmmer, som er halvdelen så potent som saxagliptin. Derfor vil stærke CYP3A4 / 5-hæmmere og inducerende stoffer ændre farmakokinetikken for saxagliptin og dets aktive metabolit. [Se Lægemiddelinteraktioner.]
udskillelse
Saxagliptin elimineres af både nyre- og leverveje. Efter en enkelt dosis på 50 mg 14C-saxagliptin, 24%, 36% og 75% af dosis blev udskilt i urinen som henholdsvis saxagliptin, dets aktive metabolit og total radioaktivitet. Den gennemsnitlige renal clearance af saxagliptin (~ 230 ml / min) var større end den gennemsnitlige estimerede glomerulære filtreringshastighed (~ 120 ml / min), hvilket antyder noget aktiv renal udskillelse. I alt 22% af den indgivne radioaktivitet blev udvundet i fæces, der repræsenterede fraktionen af saxagliptindosen udskilt i galden og / eller ikke-absorberet lægemiddel fra mave-tarmkanalen. Efter en enkelt oral dosis Onglyza 5 mg til raske individer var den gennemsnitlige plasma-terminale halveringstid (t1/2) for saxagliptin og dets aktive metabolit var henholdsvis 2,5 og 3,1 timer.
Specifikke befolkninger
Nedsat nyrefunktion
En enkeltdosis, open-label undersøgelse blev udført for at evaluere farmakokinetikken af saxagliptin (10 mg dosis) i forsøgspersoner med forskellige grader af kronisk nedsat nyrefunktion (N = 8 pr. gruppe) sammenlignet med individer med normalt nyrefunktion fungere. Undersøgelsen omfattede patienter med nedsat nyrefunktion klassificeret på grundlag af kreatininclearance som mild (> 50 til â ‰ ¤80 ml / min), moderat (30 til â ‰ ¤50 ml / min) og alvorlig (<30 ml / min), såvel som patienter med sluttrins nyresygdom på hæmodialyse. Kreatininclearance blev estimeret ud fra serumkreatinin baseret på Cockcroft-Gault-formlen:
CrCl = [140 â age 'alder (år)] à - vægt (kg) {× 0,85 for kvindelige patienter}
[72 Ã - serumkreatinin (mg / dL)]
Graden af nedsat nyrefunktion påvirkede ikke Cmax af saxagliptin eller dets aktive metabolit. Hos personer med let nedsat nyrefunktion var AUC-værdierne for saxagliptin og dets aktive metabolit henholdsvis 20% og 70% højere end AUC-værdierne hos personer med normal nyrefunktion. Da stigninger i denne størrelsesorden ikke anses for at være klinisk relevante, anbefales dosisjustering ikke til patienter med let nedsat nyrefunktion. Hos personer med moderat eller svær nedsat nyrefunktion er AUC-værdierne for saxagliptin og dets aktive metabolit var henholdsvis op til 2,1 og 4,5 gange højere end AUC-værdier hos personer med normalt nyre fungere. For at opnå plasmaeksponering af saxagliptin og dets aktive metabolit svarende til dem hos patienter med normal nyrefunktion er den anbefalede dosis er 2,5 mg en gang dagligt hos patienter med moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion, såvel som hos patienter med nyresygdom i slutstadiet hæmodialyse. Saxagliptin fjernes ved hæmodialyse.
Nedsat leverfunktion
For personer med nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasser A, B og C), gennemsnit Cmax og AUC for saxagliptin var henholdsvis op til 8% og 77% højere sammenlignet med sunde matchede kontroller efter administration af en enkelt 10 mg dosis af saxagliptin. Den tilsvarende Cmax og AUC for den aktive metabolit var henholdsvis op til 59% og 33% lavere sammenlignet med sunde matchede kontroller. Disse forskelle anses ikke for at være klinisk meningsfulde. Ingen dosisjustering anbefales til patienter med nedsat leverfunktion.
BMI
Ingen dosisjustering anbefales baseret på kropsmasseindeks (BMI), som ikke blev identificeret som signifikant covariat om den tilsyneladende clearance af saxagliptin eller dets aktive metabolit i den farmakokinetiske population analyse.
Køn
Dosisjustering anbefales ikke baseret på køn. Der blev ikke observeret nogen forskelle i farmakokinetikken for saxagliptin mellem mænd og kvinder. Sammenlignet med mænd havde kvinder ca. 25% højere eksponeringsværdier for den aktive metabolit end mænd, men denne forskel er sandsynligvis ikke af klinisk relevans. Køn blev ikke identificeret som et signifikant covariat for den tilsyneladende clearance af saxagliptin og dets aktive metabolit i den farmakokinetiske populationsanalyse.
Geriatrisk
Ingen dosisjustering anbefales baseret på alderen alene. Ældre forsøgspersoner (65-80 år) havde 23% og 59% højere geometrisk gennemsnit Cmax henholdsvis geometriske gennemsnitlige AUC-værdier for saxagliptin end unge individer (18-40 år). Forskelle i farmakokinetik for aktiv metabolit mellem ældre og unge forsøgspersoner reflekterede generelt forskellene i farmakokinetikken for saxagliptin. Forskellen mellem farmakokinetikken af saxagliptin og den aktive metabolit hos unge og ældre individer skyldes sandsynligvis flere faktorer, herunder faldende nyrefunktion og metabolisk kapacitet med stigende alder. Alder blev ikke identificeret som et signifikant covariat for den tilsyneladende clearance af saxagliptin og dets aktive metabolit i den farmakokinetiske populationsanalyse
Pædiatrisk
Undersøgelser, der karakteriserer farmakokinetikken af saxagliptin hos pædiatriske patienter, er ikke blevet udført.
Race og etnicitet
Dosisjustering anbefales ikke baseret på race. Befolkningens farmakokinetiske analyse sammenlignede farmakokinetikken af saxagliptin og dets aktive metabolit hos 309 kaukasiske forsøgspersoner med 105 ikke-kaukasiske forsøgspersoner (bestående af seks raciale) grupper). Der blev ikke påvist nogen signifikant forskel i farmakokinetikken af saxagliptin og dets aktive metabolit mellem disse to populationer.
Drug-Drug Interactions
In vitro-vurdering af lægemiddelinteraktioner
Metabolismen af saxagliptin medieres primært af CYP3A4 / 5.
I in vitro-studier inhiberede saxagliptin og dets aktive metabolit ikke CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4 eller inducerede CYP1A2, 2B6, 2C9 eller 3A4. Derfor forventes ikke saxagliptin at ændre den metaboliske clearance af co-administrerede lægemidler, der metaboliseres af disse enzymer. Saxagliptin er et P-glycoprotein (P-gp) substrat, men er ikke en signifikant inhibitor eller inducer af P-gp.
Proteinbinding in vitro af saxagliptin og dens aktive metabolit i humant serum er ubetydelig. Således ville proteinbinding ikke have en meningsfuld indflydelse på farmakokinetikken af saxagliptin eller andre lægemidler.
In Vivo-vurdering af lægemiddelinteraktioner
Effekter af Saxagliptin på andre stoffer
I undersøgelser udført på raske individer, som beskrevet nedenfor, ændrede saxagliptin ikke meningsfuldt farmakokinetik af metformin, glyburid, pioglitazon, digoxin, simvastatin, diltiazem eller ketoconazol.
Metformin: Samtidig administration af en enkelt dosis af saxagliptin (100 mg) og metformin (1000 mg), et hOCT-2-substrat, ændrede ikke metformins farmakokinetik hos raske individer. Derfor er Onglyza ikke en hæmmer af hOCT-2-medieret transport.
Glyburid: Samtidig administration af en enkelt dosis af saxagliptin (10 mg) og glyburid (5 mg), et CYP2C9-substrat, øgede plasma Cmax af glyburid med 16%; imidlertid var AUC for glyburid uændret. Derfor hæmmer Onglyza ikke meningsfuldt CYP2C9-medieret metabolisme.
Pioglitazon: Samtidig administration af flere doser én gang dagligt af saxagliptin (10 mg) og pioglitazon (45 mg), et CYP2C8-substrat, øgede plasma Cmax af pioglitazon med 14%; imidlertid var AUC for pioglitazon uændret.
Digoxin: Samtidig indgivelse af flere doser saxagliptin (10 mg) én gang dagligt og digoxin (0,25 mg), et P-gp-substrat, ændrede ikke digoxins farmakokinetik. Derfor er Onglyza ikke en hæmmer eller inducerer af P-gp-medieret transport.
Simvastatin: Samtidig administration af flere doser én gang dagligt af saxagliptin (10 mg) og simvastatin (40 mg), et CYP3A4 / 5-substrat, ændrede ikke simvastatins farmakokinetik. Derfor er Onglyza ikke en hæmmer eller inducerer af CYP3A4 / 5-medieret metabolisme.
Diltiazem: Samtidig administration af flere doser én gang dagligt af saxagliptin (10 mg) og diltiazem (360 mg langtidsvirkende formulering i stabil tilstand), en moderat hæmmer af CYP3A4 / 5, øgede plasma Cmax af diltiazem med 16%; AUC for diltiazem var imidlertid uændret.
Ketoconazol: Samtidig administration af en enkelt dosis af saxagliptin (100 mg) og flere doser ketoconazol (200 mg hver 12. time ved stabil tilstand), en stærk inhibitor af CYP3A4 / 5 og P-gp, reducerede Cmax og AUC for ketoconazol i plasma med 16% og 13%, henholdsvis.
Effekter af andre stoffer på Saxagliptin
Metformin: Samtidig administration af en enkelt dosis af saxagliptin (100 mg) og metformin (1000 mg), et hOCT-2-substrat, reducerede Cmax af saxagliptin med 21%; AUC var imidlertid uændret.
Glyburid: Samtidig administration af en enkelt dosis af saxagliptin (10 mg) og glyburid (5 mg), et CYP2C9-substrat, øgede Cmax af saxagliptin med 8%; AUX for saxagliptin var imidlertid uændret.
Pioglitazon: Samtidig administration af flere doser én gang dagligt af saxagliptin (10 mg) og pioglitazon (45 mg), et CYP2C8 (major) og CYP3A4 (mindre) substrat, ændrede ikke farmakokinetikken for saxagliptin.
Digoxin: Samtidig administration af flere doser én gang dagligt af saxagliptin (10 mg) og digoxin (0,25 mg), et P-gp-substrat, ændrede ikke farmakokinetikken for saxagliptin.
Simvastatin: Samtidig administration af flere doser én gang dagligt af saxagliptin (10 mg) og simvastatin (40 mg), et CYP3A4 / 5-substrat, øgede Cmax af saxagliptin med 21%; AUX for saxagliptin var imidlertid uændret.
Diltiazem: Samtidig administration af en enkelt dosis af saxagliptin (10 mg) og diltiazem (360 mg langtidsvirkende formulering i stabil tilstand), en moderat hæmmer af CYP3A4 / 5, øgede Cmax af saxagliptin med 63% og AUC 2,1 gange. Dette var forbundet med et tilsvarende fald i Cmax og AUC for den aktive metabolit med henholdsvis 44% og 36%.
Ketoconazol: Samtidig administration af en enkelt dosis af saxagliptin (100 mg) og ketoconazol (200 mg hver 12. time i stabil tilstand), en stærk hæmmer af CYP3A4 / 5 og P-gp, øgede Cmax for saxagliptin med 62% og AUC 2,5 gange. Dette var forbundet med et tilsvarende fald i Cmax og AUC for den aktive metabolit med henholdsvis 95% og 91%.
I en anden undersøgelse øgede samtidig administration af en enkelt dosis af saxagliptin (20 mg) og ketoconazol (200 mg hver 12. time ved stabil tilstand) Cmax og AUC for saxagliptin henholdsvis 2,4 gange og 3,7 gange. Dette var forbundet med et tilsvarende fald i Cmax og AUC for den aktive metabolit med henholdsvis 96% og 90%.
Rifampin: Samtidig administration af en enkelt dosis af saxagliptin (5 mg) og rifampin (600 mg QD ved stabil tilstand) reducerede Cmax og AUC for saxagliptin med henholdsvis 53% og 76% med en tilsvarende stigning i Cmax (39%) men ingen signifikant ændring i plasma-AUC for den aktive metabolit.
Omeprazol: Samtidig administration af flere doser én gang dagligt af saxagliptin (10 mg) og omeprazol (40 mg), en CYP2C19 (major) og CYP3A4-substrat, en hæmmer af CYP2C19 og en inducer af MRP-3, ændrede ikke farmakokinetikken af saxagliptin.
Aluminiumhydroxid + magnesiumhydroxid + simethicon: Samtidig administration af en enkelt dosis af saxagliptin (10 mg) og en væske indeholdende aluminiumhydroxid (2400 mg), magnesiumhydroxid (2400 mg) og simethicone (240 mg) reducerede Cmax af saxagliptin med 26%; AUX for saxagliptin var imidlertid uændret.
Famotidin: Administration af en enkelt dosis af saxagliptin (10 mg) 3 timer efter en enkelt dosis famotidin (40 mg), en hæmmer af hOCT-1, hOCT-2 og hOCT-3, øgede Cmax af saxagliptin med 14%; AUX for saxagliptin var imidlertid uændret.
top
Ikke-klinisk toksikologi
Karcinogenese, mutagenese, forringelse af fertilitet
Saxagliptin inducerede ikke tumorer i hverken mus (50, 250 og 600 mg / kg) eller rotter (25, 75, 150 og 300 mg / kg) ved de højeste evaluerede doser. De højeste doser, der blev evalueret hos mus, svarede til ca. 870 (hanner) og 1165 (hunner) gange den menneskelige eksponering ved MRHD på 5 mg / dag. Hos rotter var eksponeringerne ca. 355 (mænd) og 2217 (hunner) gange MRHD.
Saxagliptin var ikke mutagent eller klastogent med eller uden metabolisk aktivering i et in vitro Ames-bakterieanalyse, et in vitro cytogenetisk assay i primært humant lymfocytter, en in vivo oral mikronucleus-analyse hos rotter, en in vivo oral DNA-reparationsundersøgelse hos rotter og en oral in vivo / in vitro cytogenetisk undersøgelse i perifert blod fra rotter lymfocytter. Den aktive metabolit var ikke mutagen i et in vitro Ames-bakterieanalyse.
I en fertilitetsundersøgelse af rotter blev mænd behandlet med orale sondodoser i 2 uger før parring, under parring og op til planlagt afslutning (ca. 4 uger i alt), og hunnerne blev behandlet med orale sonderdoser i 2 uger før parring gennem drægtighed dag 7 Der blev ikke observeret bivirkninger på fertiliteten ved eksponering på ca. 603 (hanner) og 776 (hunner) gange MRHD. Højere doser, der fremkaldte maternel toksicitet, øgede også fosterresorptioner (ca. 2069 og 6138 gange MRHD). Yderligere effekter på estrocykling, fertilitet, ægløsning og implantation blev observeret ca. 6138 gange MRHD.
Dyretoksikologi
Saxagliptin producerede uheldige hudændringer i ekstremiteterne på cynomolgus-aber (scabs og / eller ulceration af hale, cifre, pungen og / eller næse). Hudlesioner var reversible ved 20 gange MRHD, men i nogle tilfælde var de irreversible og nekrotiserende ved større eksponering. Alvorlige hudændringer blev ikke observeret ved eksponeringer svarende til (1 til 3 gange) MRHD på 5 mg. Kliniske korrelationer til hudlæsioner hos aber er ikke observeret i humane kliniske forsøg med saxagliptin.
top
Kliniske studier
Onglyza er undersøgt som monoterapi og i kombination med metformin, glyburid og thiazolidinedion (pioglitazon og rosiglitazon) terapi. Onglyza er ikke undersøgt i kombination med insulin.
I alt 4148 patienter med type 2-diabetes mellitus blev randomiseret i seks, dobbeltblinde, kontrollerede kliniske forsøg, der blev udført for at evaluere sikkerheden og den glykæmiske effekt af Onglyza. I alt 3021 patienter i disse forsøg blev behandlet med Onglyza. I disse forsøg var middelalderen 54 år, og 71% af patienterne var kaukasiske, 16% var asiatiske, 4% var sorte og 9% var af andre racegrupper. Yderligere 423 patienter, inklusive 315, der modtog Onglyza, deltog i en placebokontrolleret, dosisvarende undersøgelse med varighed på 6 til 12 uger.
I disse seks dobbeltblinde forsøg blev Onglyza evalueret i doser på 2,5 mg og 5 mg en gang dagligt. Tre af disse forsøg vurderede også en saxagliptindosis på 10 mg dagligt. Den 10 mg daglige dosis af saxagliptin gav ikke større effektivitet end den daglige dosis på 5 mg. Behandling med Onglyza i alle doser frembragte klinisk relevante og statistisk signifikante forbedringer i hæmoglobin A1c (A1C), fastende plasmaglukose (FPG) og 2 timers postprandial glukose (PPG) efter en standard oral glukosetoleransetest (OGTT) sammenlignet med styring. Reduktioner i A1C blev set på tværs af undergrupper, inklusive køn, alder, race og baseline BMI.
Onglyza var ikke forbundet med signifikante ændringer fra baseline i kropsvægt eller fastende serumlipider sammenlignet med placebo.
monoterapi
I alt 766 patienter med type 2-diabetes kontrolleres utilstrækkeligt med diæt og motion (A1C â € 7% til â ‰ ¤10%) deltog i to 24-ugers, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg, der evaluerede effektiviteten og sikkerheden af Onglyza monoterapi.
I det første forsøg, efter en 2-ugers enkeltblind diæt, træning og placebo-indleveringsperiode, blev 401 patienter randomiseret til 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg Onglyza eller placebo. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelsen, blev behandlet med metformin-redningsterapi, føjet til placebo eller Onglyza. Effektiviteten blev evalueret ved den sidste måling forud for redningsterapi for patienter, der havde behov for redning. Dosetitrering af Onglyza var ikke tilladt.
Behandling med Onglyza 2,5 mg og 5 mg dagligt gav signifikante forbedringer i A1C, FPG og PPG sammenlignet med placebo (tabel 3). Procentdelen af patienter, der ophørte på grund af manglende glykæmisk kontrol, eller som blev reddet for at møde forudbestemt glykæmiske kriterier var 16% i behandlingsgruppen Onglyza 2,5 mg, 20% i behandlingsgruppen Onglyza 5 mg og 26% i behandlingsgruppen Onglyza placebogruppe.
Tabel 3: Glykæmiske parametre i uge 24 i en placebokontrolleret undersøgelse af Onglyza-monoterapi hos patienter med type 2-diabetes *
| Effektivitetsparameter | Onglyza 2,5 mg N = 102 |
Onglyza 5 mg N = 106 |
Placebo N = 95 |
|---|---|---|---|
| * Intens-til-behandlingspopulation ved hjælp af sidste observation i undersøgelsen eller sidste observation inden metformin-redningsterapi til patienter, der har behov for redning. | |||
| †Mindst kvadrater er gennemsnitligt justeret for basisværdien. | |||
| c p-værdi <0,0001 sammenlignet med placebo | |||
| § p-værdi <0,05 sammenlignet med placebo | |||
| ¶ Betydningen blev ikke testet for 2-timers PPG for 2,5 mg dosis Onglyza. | |||
| Hemoglobin A1C (%) | N = 100 | N = 103 | N = 92 |
| Baseline (gennemsnit) | 7.9 | 8.0 | 7.9 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −0.4 | −0.5 | +0.2 |
| Forskel fra placebo (justeret gennemsnit†) | −0.6c | −0.6c | |
| 95% tillidsinterval | (−0.9, −0.3) | (−0.9, −0.4) | |
| Procent af patienter, der opnår A1C <7% | 35% (35/100) | 38% §(39/103) | 24% (22/92) |
| Fastende plasma-glukose (mg / dL) | N = 101 | N = 105 | N = 92 |
| Baseline (gennemsnit) | 178 | 171 | 172 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −15 | −9 | +6 |
| Forskel fra placebo (justeret gennemsnit†) | −21 § | −15 § | |
| 95% tillidsinterval | (−31, −10) | (−25, −4) | |
| 2-timers postprandial glukose (mg / dL) | N = 78 | N = 84 | N = 71 |
| Baseline (gennemsnit) | 279 | 278 | 283 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −45 | −43 | −6 |
| Forskel fra placebo (justeret gennemsnit†) | −39 ¶ | −37 § | |
| 95% tillidsinterval | (−61, −16) | (−59, −15) |
Et andet 24-ugers monoterapeutisk forsøg blev udført for at vurdere en række doseringsregimer for Onglyza. Behandlingsnaive patienter med utilstrækkeligt kontrolleret diabetes (A1C - 7% til 10%) gennemgik en 2-ugers enkeltblind diæt, træning og placebo-igangsættelsesperiode. I alt 365 patienter blev randomiseret til 2,5 mg hver morgen, 5 mg hver morgen, 2,5 mg med mulig titrering til 5 mg hver morgen eller 5 mg hver aften med Onglyza eller placebo. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelsen, blev behandlet med metformin-redningsterapi tilsat placebo eller Onglyza; antallet af randomiserede patienter pr. behandlingsgruppe varierede fra 71 til 74.
Behandling med enten Onglyza 5 mg hver morgen eller 5 mg hver aften gav signifikante forbedringer i A1C versus placebo (gennemsnitlig placebokorrigeret reduktion på henholdsvis ˆ00,4% og âˆ'0,3%). Behandling med Onglyza 2,5 mg hver morgen gav også signifikant forbedring af A1C versus placebo (gennemsnitlig placebokorrigeret reduktion på â0,4%).
Kombinationsterapi
Tillægskombinationsterapi med Metformin
I alt 743 patienter med type 2-diabetes deltog i dette 24-ugers randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg for at evaluere effektivitet og sikkerhed af Onglyza i kombination med metformin hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C - 7% og â € ‰10%) på metformin alene. For at kvalificere sig til tilmelding blev patienterne pålagt en stabil dosis metformin (1500-2550 mg dagligt) i mindst 8 uger.
Patienter, der opfyldte kriterierne for berettigelse, blev indskrevet i en enkeltblind, 2-ugers diæt og øvelse placebo-lead-in periode, i hvilken patienter modtog metformin i deres forundersøgelsesdosis, op til 2500 mg dagligt, i varigheden af undersøgelse. Efter igangsættelsesperioden blev støtteberettigede patienter randomiseret til 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg Onglyza eller placebo ud over deres nuværende dosis open-label metformin. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelsen, blev behandlet med pioglitazon-redningsterapi, føjet til eksisterende undersøgelsesmedicin. Dosetitreringer af Onglyza og metformin var ikke tilladt.
Onglyza 2,5 mg og 5 mg tilføjelse til meformin gav signifikante forbedringer i A1C, FPG og PPG sammenlignet med placebo-tilføjelse til metformin (tabel 4). Gennemsnitlige ændringer fra baseline for A1C over tid og ved slutpunkt er vist i figur 1. Andelen af patienter, der ophørte på grund af manglende glykæmisk kontrol, eller som blev reddet for at opfylde forudbestemte glykæmiske kriterier, var 15% i Onglyza 2,5 mg-tilføjelse til metformin-gruppen, 13% i Onglyza-5 mg-tilføjelsen til metformin-gruppen og 27% i placebo-tilføjelsen til metformin gruppe.
Tabel 4: Glykæmiske parametre i uge 24 i en placebokontrolleret undersøgelse af Onglyza som add-on-kombinationsterapi med Metformin *
| Effektivitetsparameter | Onglyza 2,5 mg + Metformin N = 192 |
Onglyza 5 mg + Metformin N = 191 |
Placebo + Metformin N = 179 |
|---|---|---|---|
| * Intens-til-behandlingspopulation ved hjælp af den sidste observation i undersøgelsen eller sidste observation inden pioglitazon-redningsterapi til patienter, der har brug for redning. | |||
| †Mindst kvadrater er gennemsnitligt justeret for basisværdien. | |||
| c p-værdi <0,0001 sammenlignet med placebo + metformin | |||
| § p-værdi <0,05 sammenlignet med placebo + metformin | |||
| Hemoglobin A1C (%) | N = 186 | N = 186 | N = 175 |
| Baseline (gennemsnit) | 8.1 | 8.1 | 8.1 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −0.6 | −0.7 | +0.1 |
| Forskel fra placebo (justeret gennemsnit†) | −0.7c | −0.8c | |
| 95% tillidsinterval | (−0.9, −0.5) | (−1.0, −0.6) | |
| Procent af patienter, der opnår A1C <7% | 37% §(69/186) | 44% §(81/186) | 17% (29/175) |
| Fastende plasma-glukose (mg / dL) | N = 188 | N = 187 | N = 176 |
| Baseline (gennemsnit) | 174 | 179 | 175 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −14 | −22 | +1 |
| Forskel fra placebo (justeret gennemsnit†) | −16 § | −23 § | |
| 95% tillidsinterval | (−23, −9) | (−30, −16) | |
| 2-timers postprandial glukose (mg / dL) | N = 155 | N = 155 | N = 135 |
| Baseline (gennemsnit) | 294 | 296 | 295 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −62 | −58 | −18 |
| Forskel fra placebo (justeret gennemsnit†) | −44 § | −40 § | |
| 95% tillidsinterval | (−60, −27) | (−56, −24) |
Figur 1: Gennemsnitlig ændring fra baseline i A1C i et placebokontrolleret forsøg med Onglyza som add-on-kombinationsterapi med Metformin *
* Inkluderer patienter med en basislinje og uge 24-værdi.
Uge 24 (LOCF) inkluderer populær med forsigtighed til behandling af den sidste observation i undersøgelsen forud for pioglitazon-redningsterapi til patienter, der har behov for redning. Den gennemsnitlige ændring fra basislinien justeres for basisværdien.
Tillægskombinationsterapi med en Thiazolidinedione
I alt 565 patienter med type 2-diabetes deltog i dette 24-ugers, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg for at evaluere effektivitet og sikkerhed af Onglyza i kombination med en thiazolidinedion (TZD) hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C - 7% til 10,5%) på TZD alene. For at kvalificere sig til tilmelding blev patienterne pålagt en stabil dosis pioglitazon (30-45 mg en gang dagligt) eller rosiglitazon (4 mg en gang dagligt eller 8 mg enten en gang dagligt eller i to opdelte doser på 4 mg) i mindst 12 uger.
Patienter, der opfyldte kriterierne for berettigelse, blev indskrevet i en enkelt-blind, 2-ugers diæt og motion placebo-igangsættelsesperiode, hvor patienterne modtog TZD i deres forundersøgelsesdosis i varigheden af undersøgelse. Efter indløbsperioden blev støtteberettigede patienter randomiseret til 2,5 mg eller 5 mg Onglyza eller placebo ud over deres nuværende dosis af TZD. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelsen, blev behandlet med metforminredning, føjet til eksisterende undersøgelsesmedicin. Dosetitrering af Onglyza eller TZD var ikke tilladt under undersøgelsen. En ændring i TZD-regimet fra rosiglitazon til pioglitazon ved specificerede, ækvivalente terapeutiske doser blev tilladt efter forskerens skøn, hvis det antages at være medicinsk passende.
Onglyza 2,5 mg og 5 mg tilføjelse til TZD gav signifikante forbedringer i A1C, FPG og PPG sammenlignet med placebo-tilføjelse til TZD (tabel 5). Andelen af patienter, der ophørte med manglende glykæmisk kontrol, eller som blev reddet for at opfylde forudbestemte glykæmiske kriterier var 10% i Onglyza 2,5 mg tilføjelse til TZD gruppen, 6% for Onglyza 5 mg tilføjelse til TZD gruppe og 10% i placebo tilføjelse til TZD gruppe.
Tabel 5: Glykæmiske parametre i uge 24 i en placebokontrolleret undersøgelse af Onglyza som add-on-kombinationsterapi med en Thiazolidinedione *
| Effektivitetsparameter | Onglyza 2,5 mg + TZD N = 195 |
Onglyza 5 mg + TZD N = 186 |
Placebo + TZD N = 184 |
|---|---|---|---|
| * Intens-til-behandlingspopulation ved hjælp af sidste observation i undersøgelsen eller sidste observation inden metformin-redningsterapi til patienter, der har behov for redning. | |||
| †Mindst kvadrater er gennemsnitligt justeret for basisværdien. | |||
| c p-værdi <0,0001 sammenlignet med placebo + TZD | |||
| § p-værdi <0,05 sammenlignet med placebo + TZD | |||
| Hemoglobin A1C (%) | N = 192 | N = 183 | N = 180 |
| Baseline (gennemsnit) | 8.3 | 8.4 | 8.2 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −0.7 | −0.9 | −0.3 |
| Forskel fra placebo (justeret gennemsnit†) | −0.4 § | −0.6c | |
| 95% tillidsinterval | (−0.6, −0.2) | (−0.8, −0.4) | |
| Procent af patienter, der opnår A1C <7% | 42% §(81/192) | 42% §(77/184) | 26% (46/180) |
| Fastende plasma-glukose (mg / dL) | N = 193 | N = 185 | N = 181 |
| Baseline (gennemsnit) | 163 | 160 | 162 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −14 | −17 | −3 |
| Forskel fra placebo (justeret gennemsnit†) | −12 § | −15 § | |
| 95% tillidsinterval | (−20, −3) | (−23, −6) | |
| 2-timers postprandial glukose (mg / dL) | N = 156 | N = 134 | N = 127 |
| Baseline (gennemsnit) | 296 | 303 | 291 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −55 | −65 | −15 |
| Forskel fra placebo (justeret gennemsnit†) | −40 § | −50 § | |
| 95% tillidsinterval | (−56, −24) | (−66, −34) |
Tillægskombinationsterapi med Glyburide
I alt 768 patienter med type 2-diabetes deltog i dette 24-ugers, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af Onglyza i kombination med et sulfonylurinstof (SU) hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol ved tilmelding (A1C â € 7,5% til â ‰ ¤10%) på en submaximal dosis af SU alene. For at kvalificere sig til tilmelding blev patienterne pålagt en submaximal dosis SU i 2 måneder eller mere. I denne undersøgelse blev Onglyza i kombination med en fast, mellemliggende dosis SU sammenlignet med titrering til en højere SU-dosis.
Patienter, der opfyldte kriterierne for berettigelse, blev indskrevet i en enkeltblind, 4-ugers diæter og træningsindløbstid og placeret på glyburid 7,5 mg en gang dagligt. Efter indløbsperioden blev støtteberettigede patienter med A1C â € 7% til â € ¤10% randomiseret til enten 2,5 mg eller 5 mg Onglyza-tilføjelse til 7,5 mg glyburid eller til placebo plus en 10 mg total daglig dosis på glyburid. Patienter, der modtog placebo, var kvalificerede til at få glyburid op-titreret til en samlet daglig dosis på 15 mg. Op-titrering af glyburid var ikke tilladt hos patienter, der fik Onglyza 2,5 mg eller 5 mg. Glyburid kan nedtitreres i en hvilken som helst behandlingsgruppe en gang i løbet af den 24-ugers undersøgelsesperiode på grund af hypoglykæmi, som det vurderes nødvendigt af undersøgeren. Cirka 92% af patienterne i placebo plus glyburid-gruppen blev op-titreret til en endelig total daglig dosis på 15 mg i de første 4 uger af undersøgelsesperioden. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelsen, blev behandlet med metforminredning, føjet til eksisterende undersøgelsesmedicin. Dosetitrering af Onglyza var ikke tilladt under undersøgelsen.
I kombination med glyburid tilvejebragte Onglyza 2,5 mg og 5 mg signifikante forbedringer i A1C, FPG og PPG sammenlignet med placebo plus op-titreret glyburidgruppe (tabel 6). Andelen af patienter, der ophørte på grund af manglende glykæmisk kontrol, eller som blev reddet for at opfylde forudbestemte glykæmiske kriterier, var 18% i Onglyza 2,5 mg tilføjelse til glyburid-gruppen, 17% i Onglyza 5 mg-tilføjelse til glyburid-gruppen og 30% i placebo plus op-titreret glyburid gruppe.
Tabel 6: Glykæmiske parametre i uge 24 i en placebokontrolleret undersøgelse af Onglyza som add-on-kombinationsterapi med Glyburide *
| Effektivitetsparameter | Onglyza 2,5 mg + Glyburide 7,5 mg N = 248 |
Onglyza 5 mg + Glyburide 7,5 mg N = 253 |
Placebo + Op-titreret Glyburide N = 267 |
|---|---|---|---|
| * Intens-til-behandlingspopulation ved hjælp af sidste observation i undersøgelsen eller sidste observation inden metformin-redningsterapi til patienter, der har behov for redning. | |||
| †Mindst kvadrater er gennemsnitligt justeret for basisværdien. | |||
| c p-værdi <0,0001 sammenlignet med placebo + op-titreret glyburid | |||
| § p-værdi <0,05 sammenlignet med placebo + op-titreret glyburid | |||
| Hemoglobin A1C (%) | N = 246 | N = 250 | N = 264 |
| Baseline (gennemsnit) | 8.4 | 8.5 | 8.4 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −0.5 | −0.6 | +0.1 |
| Forskel fra op-titreret glyburid (justeret gennemsnit†) | −0.6c | −0.7c | |
| 95% tillidsinterval | (−0.8, −0.5) | (−0.9, −0.6) | |
| Procent af patienter, der opnår A1C <7% | 22% §(55/246) | 23% §(57/250) | 9% (24/264) |
| Fastende plasma-glukose (mg / dL) | N = 247 | N = 252 | N = 265 |
| Baseline (gennemsnit) | 170 | 175 | 174 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −7 | −10 | +1 |
| Forskel fra op-titreret glyburid (justeret gennemsnit†) | −8 § | −10 § | |
| 95% tillidsinterval | (−14, −1) | (−17, −4) | |
| 2-timers postprandial glukose (mg / dL) | N = 195 | N = 202 | N = 206 |
| Baseline (gennemsnit) | 309 | 315 | 323 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −31 | −34 | +8 |
| Forskel fra op-titreret glyburid (justeret gennemsnit†) | −38 § | −42 § | |
| 95% tillidsinterval | (−50, −27) | (−53, −31) |
Samtidig administration med Metformin hos behandlingsnaive patienter
I alt 1306 behandlingsnaive patienter med type 2 diabetes mellitus deltog i dette 24-ugers, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg med evaluere effektiviteten og sikkerheden af Onglyza, som blev administreret sammen med metformin, hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C - 8% til 12%) ved diæt og motion alene. Det krævede, at patienterne var behandlingsnaive for at blive tilmeldt denne undersøgelse.
Patienter, der opfyldte kriterierne for berettigelse, blev indskrevet i en enkeltblind, 1 ugers diæt og øvelse med placebo-igangsættelsesperiode. Patienterne blev randomiseret til en af fire behandlingsarme: Onglyza 5 mg + metformin 500 mg, saxagliptin 10 mg + metformin 500 mg, saxagliptin 10 mg + placebo eller metformin 500 mg + placebo. Onglyza blev doseret en gang dagligt. I de 3 behandlingsgrupper, der anvendte metformin, blev metformindosen op-titreret ugentligt i 500 mg pr. Dag forøgelser, som tolereret, til et maksimum på 2000 mg pr. Dag baseret på FPG. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelserne, blev behandlet med pioglitazon-redning som tillægsbehandling.
Samtidig administration af Onglyza 5 mg plus metformin gav signifikante forbedringer i A1C, FPG og PPG sammenlignet med placebo plus metformin (tabel 7).
Tabel 7: Glykæmiske parametre i uge 24 i en placebokontrolleret forsøg med samtidig administration af Onglyza med Metformin i behandlingsnaive patienter
| Effektivitetsparameter | Onglyza 5 mg + Metformin N = 320 |
Placebo + Metformin N = 328 |
|---|---|---|
| * Intens-til-behandlingspopulation ved hjælp af den sidste observation i undersøgelsen eller sidste observation inden pioglitazon-redningsterapi til patienter, der har brug for redning. | ||
| †Mindst kvadrater er gennemsnitligt justeret for basisværdien. | ||
| c p-værdi <0,0001 sammenlignet med placebo + metformin | ||
| § p-værdi <0,05 sammenlignet med placebo + metformin | ||
| Hemoglobin A1C (%) | N = 306 | N = 313 |
| Baseline (gennemsnit) | 9.4 | 9.4 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −2.5 | −2.0 |
| Forskel fra placebo + metformin (justeret gennemsnit†) | −0.5c | |
| 95% tillidsinterval | (−0.7, −0.4) | |
| Procent af patienter, der opnår A1C <7% | 60% §(185/307) | 41% (129/314) |
| Fastende plasma-glukose (mg / dL) | N = 315 | N = 320 |
| Baseline (gennemsnit) | 199 | 199 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −60 | −47 |
| Forskel fra placebo + metformin (justeret gennemsnit†) | −13 § | |
| 95% tillidsinterval | (−19, −6) | |
| 2-timers postprandial glukose (mg / dL) | N = 146 | N = 141 |
| Baseline (gennemsnit) | 340 | 355 |
| Skift fra basislinje (justeret gennemsnit†) | −138 | −97 |
| Forskel fra placebo + metformin (justeret gennemsnit†) | −41 § | |
| 95% tillidsinterval | (−57, −25) |
top
Hvordan leveres
Onglyza ™ (saxagliptin) tabletter har markeringer på begge sider og fås i styrker og pakker angivet i tabel 8.
| Tablet Styrke |
Filmovertrukket tablet Farve / Shape |
Tablet Mærkning |
pakke størrelse | NDC-kode |
|---|---|---|---|---|
| 5 mg | lyserød bikonveks, rund |
"5" på den ene side og "4215" på bagsiden i blåt blæk | Flasker på 30 Flasker på 90 Flasker på 500 Blister på 100 |
0003-4215-11 0003-4215-21 0003-4215-31 0003-4215-41 |
| 2,5 mg | lysegul til lysegul bikonveks, rund |
"2,5" på den ene side og "4214" på bagsiden i blåt blæk | Flasker på 30 Flasker på 90 |
0003-4214-11 0003-4214-21 |
Opbevaring og håndtering
Opbevares ved 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F); udflugter tilladt til 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [se USP kontrolleret rumtemperatur].
top
Sidst opdateret: 07/09
E.R. Squibb & Sons, L.L.C.
Onglyza-patientinformation
Detaljeret information om tegn, symptomer, årsager, behandling af diabetes
Oplysningerne i denne monografi er ikke beregnet til at dække alle mulige anvendelser, instruktioner, forholdsregler, medikamentinteraktion eller ugunstige virkninger. Denne information er generaliseret og er ikke beregnet til specifik medicinsk rådgivning. Hvis du har spørgsmål til de lægemidler, du tager eller ønsker flere oplysninger, skal du kontakte din læge, apotek eller sygeplejerske.
tilbage til: Gennemse alle medicin mod diabetes
