Lithium og selvmordsrisiko ved bipolar lidelse
Forskere konkluderer, at lithiumvedligeholdelse giver en vedvarende beskyttende virkning mod selvmord adfærd ved manisk-depressive lidelser, en fordel, der ikke er påvist med nogen anden medicinsk behandling.
Kan rettidig diagnose og behandling af depression reducere risikoen for selvmord? Undersøgelser af behandlingseffekter på dødelighed ved større humørsygdomme forbliver sjældne og anses vidt for vanskelige at udføre etisk. På trods af tæt tilknytning af selvmord med større affektive lidelser og relateret komorbiditet, er det tilgængelige bevis uoverensstemmende med hensyn til vedvarende reduktion af selvmordsrisiko ved de fleste humørsvingende behandlinger, herunder antidepressiva. Undersøgelser designet til at evaluere kliniske fordele ved humørstabiliserende behandlinger ved bipolære lidelser, giver imidlertid sammenligninger af selvmordsrater med og uden behandling eller under anden behandling betingelser. Denne nye forskningsmængde giver konsistente bevis for nedsat antal selvmord og forsøg under langvarig behandling med lithium
. Denne virkning generaliserer muligvis ikke de foreslåede alternativer, især carbamazepin. Vores nylige internationale samarbejdsundersøgelser fandt overbevisende bevis for forlænget reduktion af selvmordsrisici i løbet af behandling med lithium, såvel som kraftige stigninger hurtigt efter seponering, alt sammen i tæt forbindelse med depressivt gentagelser. Depression var markant reduceret, og selvmordsforsøg var mindre hyppige, når lithium blev ophørt gradvist. Disse fund viser, at undersøgelser af virkningerne af langtidsbehandling på selvmordsrisiko er gennemførlige og at en mere rettidig diagnose og behandling af alle former for større depression, men især for bipolar depression, yderligere skulle reducere selvmordsrisikoen.INTRODUKTION
Risikoen for for tidlig dødelighed øges signifikant i bipolar manisk-depressive lidelser. (1-12) Dødelig risiko skyldes meget høje selvmordsrater hos alle større affektive lidelser, som er mindst lige så store ved bipolar sygdom som ved tilbagevendende større depression. (1, 2, 13-16) En gennemgang af 30 undersøgelser af bipolar patienter med forstyrrelse konstaterede, at 19% af dødsfaldene (i studier fra 6% til 60%) skyldtes selvmord. (2) Priserne kan være lavere for patienter, der aldrig blev indlagt på hospitalet, (6, 11, 12) Ud over selvmord øges dødeligheden sandsynligvis også på grund af comorbide, stressrelaterede, medicinske lidelser, herunder hjerte-kar og lungesygdomme. (3-5, 7, 10) Høje mængder comorbid stofbrugsforstyrrelser bidrager yderligere til både medicinsk dødelighed og til selvmordsrisiko (11, 17), især hos unge (18), i hvilke vold og selvmord er de førende dødsårsager. (11, 12, 19)
Selvmord er stærkt forbundet med samtidig depression i alle former for de almindelige større affektive lidelser. (2, 9, 20, 21) Morbid levetid for alvorlig depression kan være som højt som 10%, og levetidsprevalensen af bipolære lidelser overstiger sandsynligvis 2% af den generelle befolkning, hvis tilfælde af type II bipolært syndrom (depression med hypomani) er inkluderet. (2, 22, 23) Bemærkelsesværdigt er det imidlertid kun et mindretal af personer, der er ramt af disse meget udbredte, ofte dødelige, men normalt behandelige større affektive lidelser får passende diagnose og behandling og ofte kun efter års forsinkelse eller delvis behandling. (8, 9, 22, 24-28) På trods af alvorlige kliniske, sociale og økonomiske virkninger af selvmord og dets meget almindelige tilknytning til humørsygdomme har specifikke undersøgelser af virkningerne af humørændrende behandlinger på selvmordsrisiko forbliver bemærkelsesværdigt usædvanligt og utilstrækkeligt til at vejlede enten rationel klinisk praksis eller forsvarlig folkesundhedspolitik. 29, 30)
I betragtning af den kliniske og folkesundhedsmæssige betydning af selvmord ved manisk-depressive lidelser og sjældenheden ved bevis, der viser, at moderne behandlinger med humørsændring reducerer selvmordsrater, har der været et forskningsgrundlag revideret. Det indikerer en markant, vedvarende og muligvis unik reduktion af selvmordsadfærd under langtidsbehandling med lithiumsalte. Disse vigtige effekter er ikke påvist ved andre humørændrende behandlinger.
TERAPEUTIK FORSKNING I SUICIDE
På trods af bred klinisk anvendelse og intensiv undersøgelse af antidepressiva i fire årtier, er bevis på, at de specifikt ændrer selvmordsadfærd eller reducerer selvmordsrisikoen på lang sigt mager og ikke-eksklusiv. (9, 11, 17, 31-37) Introduktion af selektive serotonin genoptagelsesinhibitorer (SSRI'er) og andre moderne antidepressiva, der er meget mindre toksiske over for akutte overdosering end ældre lægemidler ser ikke ud til at have været forbundet med et fald i selvmordsrater. (34, 38) I stedet for kan deres introduktion have været forbundet med et skift mod mere dødelige midler til selvdestruktion. (39) Vi fandt kun en rapport om en signifikant lavere selvmordsrate hos deprimerede patienter behandlet med antidepressiva sammenlignet med placebo (0,65% vs. 2,78% pr. År) med en endnu lavere sats med en SSRI end med andre antidepressiva (0,50% mod 1,38% pr. År). (37) Ikke desto mindre selvmordsrater under antidepressiv behandling i undersøgelse var langt større end den generelle befolkningsprocent på 0,010% til 0,015% pr. år, ukorrekt for personer med humørforstyrrelser og andre sygdomme forbundet med øget selvmord priser. (40)
Bipolar depression tegner sig for meget eller for det meste af tiden, man er ramt af bipolar lidelse (24) og kan være deaktiverende eller dødelig. (2, 7, 11, 12) Bemærkelsesværdigt er imidlertid behandlingen af dette syndrom forbliver langt mindre undersøgt end depressivt for manisk, agiteret eller psykotisk unipolær major depression. (24, 38, 41) Faktisk er bipolaritet typisk et kriterium for udelukkelse fra undersøgelser af antidepressiv behandling, tilsyneladende for at undgå risiko for at skifte fra depressiv til manisk, agiteret eller psykotisk fase, når patienter ikke er beskyttet med lithium eller et andet stemningsstabiliserende middel. (38)
Årsagerne til sjældenheden i undersøgelser af virkningerne af moderne psykiatriske behandlinger på selvmordsrater er ikke helt klare. Terapeutisk forskning på selvmord begrænses passende etisk, når dødsfald er et potentiale resultat, og især når det er nødvendigt at afbryde den igangværende behandling i en forskning protokol. Afbrydelse af behandlingen anerkendes i stigende grad som efterfulgt af mindst midlertidige, skarpe stigninger i sygelighed, der kan overstige den sygelige risiko forbundet med ubehandlet sygdom. Dette åbenlyst iatrogene fænomen har været forbundet med seponering af vedligeholdelsesbehandling med lithium (42-46), antidepressiva (47) og andre psykotropiske midler. (44, 48) Dødeligheden kan også stige efter behandling afbrydelse. (9, 11, 21, 22) Sådanne reaktioner kan komplicere klinisk behandling. Derudover kan de også forveksle mange forskningsresultater i det typisk rapporterede "lægemiddel vs. placebo-sammenligninger repræsenterer muligvis ikke ligefrem kontraster af behandlede kontra ubehandlede personer, når placebo-tilstande repræsenterer ophør af en løbende behandling.
For at undgå sådanne risici har de fleste undersøgelser af behandlingseffekter på selvmord været naturalistiske eller har undersøgt selvmordsadfærd post-hoc som et utilsigtet resultat af kontrollerede behandlingsforsøg. Sådanne undersøgelser har givet bevis for, at vedligeholdelsesbehandling med lithium er forbundet med en stærk og muligvis unik, beskyttende virkning mod selvmordsadfærd ved større affektive lidelser, og især i bipolar syndromer. (6, 8, 11, 12, 21, 22, 49-56) Desuden kan lithiums beskyttende virkning udvides mere vidtgående til alle dødsårsager i disse lidelser, selvom denne mulighed stadig er meget mindre undersøgt. (2, 3, 5, 7)
SUICIDE PRISER TIL OG FRA LITIUM
Vi har for nylig evalueret alle tilgængelige undersøgelser af lithium og selvmord siden fremkomsten af langvarig lithiumvedligeholdelsesbehandling ved maniske depressive lidelser i de tidlige 1970'ere. Undersøgelser blev identificeret ved edb-litteratursøgning og krydshenvisning fra publikationer om emnet såvel som ved at diskutere målene for undersøgelse med kolleger, der har undersøgt litiumbehandling, eller som muligvis har haft adgang til upublicerede data om selvmordsrater ved bipolar lidelse patienter. Vi søgte data, der tillader estimater af hyppigheden af forsøgte eller afsluttede selvmord hos bipolære patienter eller blandede prøver af patienter med større affektive lidelser, der inkluderede bipolære maniske depressiver. Selvmordsrater under vedligeholdelse af lithiumbehandling blev sammenlignet med satser efter seponering af lithium eller i lignende ubehandlede prøver, når sådanne data var tilgængelige.
Selvmordsrater under langvarig lithiumbehandling blev bestemt for hver undersøgelse og, når de var tilgængelige, satser for patienter, der blev afbrudt fra lithium eller for sammenlignelige patienter, der ikke blev behandlet med en humørstabilisator, var også fast besluttet. Selvmordsrater under lithiumbehandling var ikke signifikant højere med større antal individer eller længere opfølgning. Mange af de tilgængelige rapporter var imidlertid mangelfulde i en eller flere henseender. Begrænsninger inkluderet: (1) en almindelig mangel på kontrol over andre behandlinger end lithium; (2) ufuldstændig adskillelse ved diagnose eller tilvejebringelse af separate satser for selvmordsforsøg og gennemførelse i nogle undersøgelser; (3) mangel på sammenligninger af behandlede og ubehandlede perioder inden for personer eller mellem grupper; (4) undersøgelse af færre end 50 forsøgspersoner / behandlingsbetingelser på trods af den relativt lave frekvens af selvmord; (5) inkonsekvent eller upræcis rapportering af risikofyldt tid (hvor lang tid patienten var fraværende); og (6) udvælgelse af patienter med tidligere selvmordsforsøg, der kan vise bias mod øget selvmordsrate i nogle studier. Nogle af disse mangler blev løst ved at kontakte forfattere direkte. På trods af deres begrænsninger mener vi, at de tilgængelige data er af tilstrækkelig kvalitet og betydning for at tilskynde til yderligere evaluering.
Tabel 1 opsummerer tilgængelige data vedrørende hyppigheden af selvmord og forsøg blandt manisk-depressive patienter på eller fra lithium, baseret på tidligere rapporterede (6) og nye, upublicerede metaanalyser. Resultaterne indikerer en samlet reduktion af risikoen med næsten syv gange, fra 1,78 til 0,26 selvmordsforsøg og selvmord pr. 100 patientår i risiko (eller procent af personer / år). I en anden nyere, kvantitativ metaanalyse (L.T., upubliceret, 1999) vurderede vi dødsfaldet tilskrivet selvmord i de samme undersøgelser såvel som i yderligere tidligere ikke-rapporterede data, der venligt blev leveret af international samarbejdspartnere. I sidstnævnte analyse, baseret på resultater fra 18 undersøgelser og mere end 5.900 manisk-depressive forsøgspersoner, fandt vi en lignende reduktion af risikoen for en selvmordsrate i gennemsnit 1,83 ± 0,26 selvmord pr. 100 patientår hos patienter, der ikke var behandlet med lithium (enten efter seponering eller i parallelle grupper, der ikke blev givet lithium) til 0,26 ± 0,11 selvmord pr. 100 patientår hos patienter på lithium.
KONSEKVENSER FOR FINANSIERINGER
De nuværende fund afledt af forskningslitteraturen om lithium og selvmordsrisiko indikerer betydelig beskyttelse mod selvmordsforsøg og dødsulykker i løbet af langvarig lithiumbehandling hos patienter med bipolar manisk-depressive lidelser eller i blandede grupper af individer med større affektiv lidelse, der inkluderede bipolar patienter. Selvom dette bevis generelt er stærkt og konsistent, er det relative selvmordssyge og mange begrænsede størrelser undersøgelser krævede sammenlægning af data for at observere statistisk signifikant effekt, som ikke blev fundet i flere individuelle undersøgelser. Store prøver og lange risikotider eller sammenlægning af data på tværs af studier er sandsynligvis nødvendigt i fremtidige undersøgelser af behandlingseffekter på selvmordsrater.
Det er også vigtigt at understrege, at den observerede, samlede, resterende risiko for selvmord under lithium, selvom meget lavere end uden lithiumbehandling, er den stadig stor og overstiger i høj grad den generelle befolkning satser. Den gennemsnitlige selvmordsrate under lithiumvedligeholdelsesbehandling, 0,26% pr. År (tabel 1), er mere end 20 gange større end den årlige generelle befolkningstal på ca. 0,010% til 0,015%, som også inkluderer selvmord, der er forbundet med psykiatriske sygdomme. (11, 40) Den åbenbart ufuldstændige beskyttelse mod selvmordsassocieret med litiumbehandling kan afspejle begrænsninger i effektiviteten af selve behandlingen og meget sandsynligt potentiel manglende overholdelse af langtidsvedligeholdelse terapi.
Da selvmordsadfærd er tæt forbundet med samtidig depressiv eller dysforisk blandet tilstand hos patienter med bipolar lidelse (9, 11, 20), er sandsynligt, at restrisiko for selvmord er forbundet med ufuldstændig beskyttelse mod gentagelser af bipolar depressiv eller blandet humør stater. Lithium er traditionelt blevet betragtet som at give bedre beskyttelse mod mani end mod bipolar depression. (27, 38) I en nylig undersøgelse af mere end 300 bipolære I- og II-personer, fandt vi, at depressiv sygelighed blev reduceret fra 0,85 til 0,41 episoder om året (en forbedring på 52%), og tidssyge blev reduceret fra 24,3% til 10,6% (en 56% reduktion) før vs under lithiumvedligeholdelsesbehandling. (23) Forbedringer i mani eller hypomani var noget større, ved 70% for episodesatser og 66% i procent af tiden manisk, med endnu større forbedring af hypomani i type 11-tilfælde (84% færre episoder og 80% mindre tid hypomanic). Tilsvarende selvmordsrater faldt fra 2,3 til 0,36 selvmordsforsøg pr. 100 patientår (en forbedring på 85%) under vs før lithiumvedligeholdelsesbehandling. (9, 20) De nuværende fund tyder på 85% til rå sparemængde af afsluttede selvmord og forsøg (1,78 til 0,26% pr. År; se tabel 1). Disse sammenligninger antyder, at beskyttende virkninger af lithiumrangement: selvmordsforsøg eller selvmord ³ hypomani> mani> bipolar depression. Da selvmord er tæt forbundet med depression (11, 20), følger det, at bedre beskyttelse mod bipolær depression skal være en nøgle til at begrænse selvmordsrisikoen ved bipolære lidelser.
Det er ikke klart, om reduktion af selvmordsrater under vedligeholdelse af lithium blot afspejler den humørstabiliserende virkning af lithium, eller om andre egenskaber ved lithium også bidrager. Ud over beskyttelse mod gentagelser af bipolar depressiv tilstand og blandet humør, der er tæt forbundet med selvmordsadfærd, vigtige tilknyttede fordele ved lithiumbehandling bidrager muligvis også til reduktion af selvmordsrisiko. Disse kan omfatte forbedringer i den generelle følelsesmæssige stabilitet, mellempersonlige forhold og vedvarende klinisk opfølgning, erhvervsmæssig funktion, selvværd og måske reduceret comorbid stofmisbrug.
En alternativ mulighed er, at lithium kan have en distinkt psykobiologisk virkning på selvmord og måske anden aggressiv opførsel, som muligvis reflekterer serotoninforbedrende handlinger af lithium i limbic forhjernen. (38, 57) Denne hypotese stemmer overens med voksende bevis for en sammenhæng mellem cerebral mangel på serotoninfunktion og suicid eller anden aggressiv opførsel. (58-59) Hvis lithium beskytter mod selvmord gennem dets centrale serotonergiske aktivitet, foreslås der alternativer til lithium med forskellig farmakodynamik er muligvis ikke lige så beskyttende mod selvmord. Specifikt er humørstabiliserende midler, der mangler serotoninforbedrende egenskaber, herunder de fleste antikonvulsiva (27, 38), muligvis ikke beskyttet mod selvmord såvel som lithium. Det ville være uklokt klinisk at antage, at alle formodede humørstabiliserende midler giver lignende beskyttelse mod selvmord eller anden impulsiv eller farlig opførsel.
F.eks. Udfordrer fund fra nylige rapporter fra en multicenter europæisk samarbejdsundersøgelse antagelsen om, at alle effektive humørændrende behandlinger har en lignende indflydelse på selvmordsrater. Denne undersøgelse fandt ingen suicidale handlinger blandt bipolære og schizoaffektive lidelser, der blev opretholdt på lithium, mens carbamazepin behandling var forbundet med en signifikant højere antal selvmord og selvmordsforsøg hos 1% til 2% af individerne pr år-at-risk. (60, 61) Patienter, der blev tildelt carbamazepin, var ikke seponeret fra lithium (B. Müller-Oerlinghausen, skriftlig meddelelse, maj 1997), som ellers kunne have øget risikoen iatrogerisk. (8, 42-46) En lignende sats på selvmordsforsøg som den, der blev fundet med carbamazepin hos bipolære patienter blev der også fundet blandt patienter med tilbagevendende unipolær depression, som blev opretholdt i lang tid amitriptylin, med eller uden et neuroleptikum. (60, 61) Disse provokerende observationer vedrørende carbamazepin og amitriptylin indikerer behovet for specifikke vurderinger af andre foreslåede alternativer til lithium for deres potentielle langtidsbeskyttelse mod selvmordsrisiko hos patienter med bipolar lidelse.
Flere lægemidler bruges empirisk til behandling af patienter med bipolar lidelse, skønt de forbliver stort set uprøvet for langsigtet, humørstabiliserende effektivitet. Foruden carbamazepin inkluderer disse anticonvulsiva valproinsyre, gabapentin, lamotrigin, og topiramat. Nogle gange anvendes calciumkanalblokkere, såsom verapamil, nifedipin og nimodipin, og nyere, atypiske antipsykotiske midler, herunder clozapin og olanzapin bruges i stigende grad til behandling af patienter med bipolar lidelse, delvis opmuntret af en antagelse om, at risikoen for tardiv dyskinesi er lav. Disse midlers potentielle antisuicideffektivitet forbliver ikke undersøgt. En undtagelse fra dette mønster er clozapin, for hvilket der er noget bevis for antisuicide og måske andre antiaggressive virkninger, i det mindste hos patienter, der er diagnosticeret med skizofreni. (62) Clozapin bruges undertiden og kan være effektive hos patienter med ellers behandlingsmæssigt ikke-responderende større affektiv eller skizoaffektive lidelser (63, 64), men dets antisuicide virkning hos patienter med bipolar lidelse har endnu ikke været undersøgt. I modsætning til hypotesen om, at serotonergisk aktivitet kan bidrage til antisuicide virkninger, har clozapin fremtrædende antiserotonin aktivitet, især ved 5-HT2A-receptorer (65, 66), hvilket antyder, at andre mekanismer kan bidrage til dets rapporterede antisuicide virkninger.
Effekter af afbrydelse af litium på selvmordsrisiko
En anden faktor, der skal tages i betragtning ved fortolkningen af konklusionerne vedrørende lithiumbehandlingseffekter på selvmordsrater, er den de fleste af de analyserede undersøgelser involverede sammenligninger af selvmordsrater under vs efter ophør med langvarig lithium behandling. I en nylig international samarbejdsundersøgelse fandt vi, at klinisk seponering af lithiumvedligeholdelsesbehandling var forbundet med en skarp stigning i selvmordsrisiko hos en stor, retrospektivt analyseret prøve af bipolære I- og II-patienter (8, 9, 20, 21, 46) Priser for selvmordsforsøg havde faldt med mere end seks gange under lithiumvedligeholdelsesbehandling sammenlignet med år mellem sygdommens begyndelse og starten af vedvarende vedligeholdelse behandling (tabel 2). Hos disse patienter forekom næsten 90% af livstruende selvmordsforsøg og selvmord under depressiv eller dysforisk blandet humør tilstande og tidligere alvorlig depression, forudgående selvmordsforsøg og yngre alder ved sygdommens begyndelse forudsagde selvmord betydeligt virker.
I slående kontrast steg antallet af selvmord og forsøg efter seponering af lithium (typisk ved patientens insistering efter forlænget stabilitet) 14 gange samlet (tabel 2). I det første år efter ophør med lithium blev affektiv sygdom gentaget hos to tredjedele af patienterne, og antallet af selvmordsforsøg plus dødsfald steg 20 gange. Selvmord var næsten 13 gange hyppigere efter seponering af lithium (tabel 2). Det bemærkes, at til tider senere end det første år med lithium, var selvmordsrater næsten identiske med dem, der estimeres for årene mellem sygdomsdebut og starten af vedvarende lithium vedligeholdelse. Disse fund tyder stærkt på, at lithiumophør medfører en ekstra risiko, ikke kun for tidlig gentagelse af affektiv sygelighed, men også af en kraftig stigning i selvmordsadfærd til niveauer godt ud over de sygdomme, der blev fundet før behandling, eller til tider senere end et år efter ophør behandling. Disse øgede selvmordsrisici kan være relateret til en stressende virkning af selve behandlingsophør, der måtte have bidraget til de fleste kontraster vist i tabel 1 mellem forsøgspersoner behandlet med lithium vs individer, der ophørte litium anvendelse. (8)
Hvis stop af lithium efterfølges af tilføjet selvmordsrisiko forbundet med gentagelse af bipolar depression eller dysfori, kan langsom ophør af behandlingen reducere forekomsten af selvmord. Opmuntrende foreløbige fund indikerede, at selvmordsrisikoen efter gradvis seponering af lithium i flere uger blev reduceret med halvdelen (tabel 2). (9, 21) Median-tiden til første tilbagevendende sygdomsepisoder blev øget i gennemsnit fire gange efter gradvis kontra hurtig eller pludselig seponering af lithium, og mediantiden til bipolar depression blev forsinket med ca. tredoblet. (8, 45, 46) Den tilsyneladende beskyttende virkning ved gradvis ophør lithium mod selvmordsrisiko kan afspejle de yderst betydelige fordele ved gradvis seponering mod tidlige gentagelser af affektive episoder som en vigtig intervenerende variabel. (8).
Om forfatterne: Ross J. Baldessarini, M.D., Leonardo Tondo, M.D., og John Hennen, ph.d., fra programmet Bipolar & Psychotic Disorders fra McLean Hospital, og det internationale konsortium for forskning i bipolar lidelse. Dr. Baldessarini er også professor i psykiatri (neurovidenskab) ved Harvard Medical School og Direktør for Laboratorierne for psykiatrisk forskning og psykofarmakologiprogrammet i McLean Hospital.
Kilde: Primær psykiatri. 1999;6(9):51-56
Næste: Oversigt over Lamotrigin (Lamictal) terapi ved bipolar lidelse
~ bibliotek med bipolar lidelse
~ alle artikler om bipolar lidelse
