NovoLog til behandling af diabetes

February 12, 2020 15:18 | Miscellanea

click fraud protection

Brand name: NovoLog
Generisk navn: insulin aspart

Doseringsform: injektion

Indhold:

Indikationer og anvendelse
Dosering og administration
Doseringsformer og -stænger
Kontraindikationer
Advarsler og forsigtighedsregler
Bivirkninger
Lægemiddelinteraktioner
Brug i specifikke befolkninger
overdosering
Beskrivelse
Klinisk farmakologi
Ikke-klinisk toksikologi
Kliniske studier
Hvordan leveres / opbevaring og håndtering

NovoLog, insulin aspart, patientinformation (på almindeligt engelsk)

Indikationer og anvendelse

Behandling af diabetes mellitus

NovoLog er en insulinanalog, der er indikeret til at forbedre den glykæmiske kontrol hos voksne og børn med diabetes mellitus.

top

Dosering og administration

dosering

NovoLog er en insulinanalog med en tidligere virkning end almindelig humaninsulin. Doseringen af NovoLog skal individualiseres. NovoLog givet ved subkutan injektion bør generelt bruges i regimer med et mellemliggende eller langtidsvirkende insulin [se Advarsler og forsigtighedsregler, Hvordan leveres / opbevaring og håndtering

instagram viewer

]. Det samlede daglige insulinbehov kan variere og er normalt mellem 0,5 og 1,0 enheder / kg / dag. Når det bruges i et måltidsrelateret subkutant injektionsbehandlingsprogram, skal 50 til 70% af det totale insulin krav kan stilles af NovoLog og resten leveres af en mellemvirkende eller langtidsvirkende insulin. På grund af NovoLogs relativt hurtige indtræden og korte varighed af glukosesænkende aktivitet kan nogle patienter kræve mere basal insulin og mere total insulin for at forhindre hyperglykæmi før måltid, når du bruger NovoLog end ved almindelig brug af mennesker insulin.

Brug ikke NovoLog, der er tyktflydende (fortykket) eller overskyet; bruges kun, hvis det er klart og farveløst. NovoLog bør ikke bruges efter den udskrevne udløbsdato.

Subkutan injektion

NovoLog bør administreres ved subkutan injektion i mageregionen, bagdel, lår eller overarm. Da NovoLog har en hurtigere begyndelse og en kortere aktivitetsvarighed end almindeligt humant insulin, skal det injiceres straks (inden for 5-10 minutter) før et måltid. Injektionssteder skal roteres inden for det samme område for at reducere risikoen for lipodystrofi. Som med alle insuliner vil varigheden af NovoLogs virkning variere afhængigt af dosis, injektionssted, blodstrøm, temperatur og fysisk aktivitetsniveau.

NovoLog kan fortyndes med insulinfortyndingsmedium til NovoLog til subkutan injektion. Fortynding af en del NovoLog til ni dele fortyndingsmiddel giver en koncentration, der er en tiendedel af NovoLog (svarende til U-10). Fortynding af en del NovoLog til en del fortyndingsmiddel giver en halv koncentration af NovoLog (svarende til U-50).

Kontinuerlig subkutan insulininfusion (CSII) med ekstern pumpe

NovoLog kan også tilføres subkutant af en ekstern insulinpumpe [se Advarsler og forsigtighedsregler, Hvordan leveres / opbevaring og håndtering]. Fortyndet insulin bør ikke bruges i eksterne insulinpumper. Da NovoLog har en hurtigere begyndelse og en kortere varighed af aktiviteten end humant regelmæssigt insulin, bør bolus af NovoLog før måltid tilføres øjeblikkeligt (inden for 5-10 minutter) før et måltid. Infusionssteder skal roteres inden for den samme region for at reducere risikoen for lipodystrofi. Den indledende programmering af den eksterne insulininfusionspumpe skal være baseret på den samlede daglige insulindosis i det forrige regime. Selvom der er signifikant interpatientvariabilitet, gives ca. 50% af den samlede dosis som måltidsrelaterede boluser af NovoLog, og resten gives som en basal infusion. Udskift NovoLog i reservoiret, infusionssættene og infusionssættets indsættelsessted mindst hver 48 time.

Intravenøs brug

NovoLog kan administreres intravenøst under medicinsk overvågning til glykæmisk kontrol med nøje overvågning af blodsukker- og kaliumniveauer for at undgå hypoglykæmi og hypokalæmi [se Advarsler og forsigtighedsregler, Hvordan leveres / opbevaring og håndtering]. Til intravenøs brug bør NovoLog anvendes i koncentrationer fra 0,05 U / ml til 1,0 U / ml insulin aspart i infusionssystemer ved anvendelse af polypropylen-infusionsposer. NovoLog har vist sig at være stabilt i infusionsvæsker, såsom 0,9% natriumchlorid.

Undersøg NovoLog for partikler og misfarvning inden parenteral administration.

top

Doseringsformer og -stænger

NovoLog fås i følgende pakningsstørrelser: hver præsentation indeholder 100 enheder insulin aspart pr. Ml (U-100).

10 ml hætteglas
3 ml PenFill-kassetter til 3 ml PenFill-kassetteudleveringsenheden (med eller uden tilsætning af en NovoPen® 3 PenMate®) med NovoFine® engangsnåle
3 ml NovoLog FlexPen forudfyldt sprøjte

top

Kontraindikationer

NovoLog er kontraindiceret

under episoder med hypoglykæmi
hos patienter med overfølsomhed over for NovoLog eller et af dets hjælpestoffer.

top

Advarsler og forsigtighedsregler

Administration

NovoLog har en hurtigere begyndelse af virkningen og en kortere varighed af aktiviteten end almindeligt humant insulin. En injektion af NovoLog skal straks følges af et måltid inden for 5-10 minutter. På grund af NovoLogs korte virkningsvarighed, bør et længerevirkende insulin også bruges til patienter med type 1-diabetes og kan også være nødvendigt hos patienter med type 2-diabetes. Glukoseovervågning anbefales til alle patienter med diabetes og er især vigtig for patienter, der bruger ekstern pumpeinfusionsterapi.

Enhver ændring af insulindosis bør foretages med forsigtighed og kun under medicinsk kontrol. Skift fra et insulinprodukt til et andet eller ændring af insulinstyrken kan resultere i behov for en ændring i dosis. Som med alle insulinpræparater kan tidsforløbet for NovoLog-virkning variere i forskellige individer eller på forskellige tidspunkter på det samme individuel og er afhængig af mange tilstande, herunder injektionsstedet, lokal blodforsyning, temperatur og fysisk aktivitet. Patienter, der ændrer deres fysiske aktivitetsniveau eller måltidsplan, kan kræve justering af insulindoser. Insulinbehov kan ændres under sygdom, følelsesmæssige forstyrrelser eller andre belastninger.

Patienter, der bruger kontinuerlig subkutan insulininfusionspumpeterapi, skal trænes til at administrere insulin ved injektion og have alternativ insulinbehandling tilgængelig i tilfælde af pumpesvigt.

hypoglykæmi

Hypoglykæmi er den mest almindelige bivirkning af alle insulinbehandlinger, inklusive NovoLog. Svær hypoglykæmi kan føre til bevidstløshed og / eller kramper og kan resultere i midlertidig eller permanent svækkelse af hjernens funktion eller død. Alvorlig hypoglykæmi, der kræver hjælp fra en anden person og / eller parenteral glukoseinfusion eller glukagonindgivelse er blevet observeret i kliniske forsøg med insulin, inklusive forsøg med NovoLog.

Tidspunktet for hypoglykæmi afspejler normalt tidsvirkningsprofilen for de indgivne insulinformuleringer [se Clincal farmakologi]. Andre faktorer, såsom ændringer i madindtagelse (f.eks. Mængde af mad eller tidspunkt for måltider), injektionssted, træning og samtidig medicin kan også ændre risikoen for hypoglykæmi [se Lægemiddelinteraktioner]. Som med alle insuliner, skal du udvise forsigtighed hos patienter med hypoglykæmi-uvidende og hos patienter, der kan være disponeret for hypoglykæmi (f.eks. Patienter, der er faste eller har uregelmæssigt madindtag). Patientens evne til at koncentrere sig og reagere kan være nedsat som følge af hypoglykæmi. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er særlig vigtige, såsom kørsel eller betjening af andre maskiner.

Hurtige ændringer i serumglukoseniveauer kan inducere symptomer på hypoglykæmi hos personer med diabetes, uanset glukoseværdien. Tidlige advarselssymptomer på hypoglykæmi kan være forskellige eller mindre udtalt under visse betingelser, f.eks langvarig diabetes, diabetisk nervesygdom, brug af medicin såsom betablokkere eller intensiveret diabetes kontrol [se Lægemiddelinteraktioner]. Disse situationer kan resultere i svær hypoglykæmi (og muligvis tab af bevidsthed) inden patientens bevidsthed om hypoglykæmi. Intravenøst indgivet insulin har en hurtigere begyndelse af virkning end subkutant administreret insulin, hvilket kræver mere nøje monitorering for hypoglykæmi.

hypokaliæmi

Alle insulinprodukter, inklusive NovoLog, forårsager en skift i kalium fra det ekstracellulære til det intracellulære rum, muligvis fører til hypokalæmi, som, hvis den ikke behandles, kan forårsage åndedrætslammelse, ventrikulær arytmi og død. Vær forsigtig hos patienter, der kan være i risiko for hypokalæmi (f.eks. Patienter, der bruger kaliumsænkende medicin, patienter tager medicin, der er følsomme over for serumkaliumkoncentrationer, og patienter, der får intravenøst indgivelse insulin).

Nedsat nyrefunktion

Som med andre insuliner kan dosisbehovene til NovoLog reduceres hos patienter med nedsat nyrefunktion [se Klinisk farmakologi].

Nedsat leverfunktion

Som med andre insuliner kan dosisbehovene til NovoLog reduceres hos patienter med nedsat leverfunktion [se Klinisk farmakologi].

Overfølsomhed og allergiske reaktioner

Lokale reaktioner - Som med anden insulinbehandling kan patienter opleve rødme, hævelse eller kløe på stedet for NovoLog-injektionen. Disse reaktioner opløses normalt inden for et par dage til et par uger, men i nogle tilfælde kan det være nødvendigt at seponere NovoLog. I nogle tilfælde kan disse reaktioner være relateret til andre faktorer end insulin, såsom irritanter i et hudrensende middel eller dårlig injektionsteknik. Lokaliserede reaktioner og generaliserede myalgier er rapporteret med injiceret metacresol, som er en hjælpestof i NovoLog.

Systemiske reaktioner - Alvorlig, livstruende, generaliseret allergi, inklusive anafylaksi, kan forekomme med ethvert insulinprodukt, inklusive NovoLog. Anafylaktiske reaktioner med NovoLog er rapporteret efter godkendelse. Generaliseret allergi mod insulin kan også forårsage udslæt i hele kroppen (inklusive kløe), dyspnø, vejrtrækning, hypotension, takykardi eller diaphorese. I kontrollerede kliniske forsøg blev der rapporteret allergiske reaktioner hos 3 ud af 735 patienter (0,4%) behandlet med almindeligt humant insulin og 10 af 1394 patienter (0,7%) behandlet med NovoLog. I kontrollerede og ukontrollerede kliniske forsøg ophørte 3 af 2341 (0,1%) NovoLog-behandlede patienter på grund af allergiske reaktioner.

Antistofproduktion

Der er observeret stigninger i anti-insulin antistof titere, der reagerer med både human insulin og insulin aspart, hos patienter, der er behandlet med NovoLog. Stigninger i anti-insulin antistoffer observeres hyppigere med NovoLog end med almindeligt humant insulin. Data fra et 12-måneders kontrolleret forsøg hos patienter med type 1-diabetes antyder, at stigningen i disse antistoffer er kortvarig og forskellene i antistofniveauer mellem den almindelige humane insulin og insulin aspart-behandlingsgrupper observeret efter 3 og 6 måneder var det ikke længere tydeligt efter 12 måneder. Den kliniske betydning af disse antistoffer vides ikke. Disse antistoffer ser ikke ud til at forårsage forringelse i glykæmisk kontrol eller nødvendiggør forøgelse af insulindosis.

Blanding af insuliner

Blanding af NovoLog med NPH humant insulin umiddelbart før injektion dæmper topkoncentrationen af NovoLog uden væsentligt at have indflydelse på tidspunktet for maksimal koncentration eller total biotilgængelighed af NovoLog. Hvis NovoLog blandes med NPH humant insulin, skal NovoLog først trækkes ind i sprøjten, og blandingen skal injiceres umiddelbart efter blanding.
Effekten og sikkerheden ved at blande NovoLog med insulinpræparater produceret af andre producenter er ikke undersøgt.
Insulinblandinger bør ikke administreres intravenøst.

Kontinuerlig subkutan insulininfusion med ekstern pumpe

Når NovoLog bruges i en ekstern subkutan insulininfusionspumpe, bør det ikke blandes med noget andet insulin eller fortyndingsmiddel. Når du bruger NovoLog i en ekstern insulinpumpe, skal den NovoLog-specifikke information følges (f.eks. Brugstid, hyppighed for at skifte infusionssæt), fordi NovoLog-specifik information kan afvige fra den generelle pumpemanual instruktioner.

Fejl i pumpe eller infusionssæt eller nedbrydning af insulin kan føre til en hurtig indtræden af hyperglykæmi og ketose på grund af det lille subkutane depot af insulin. Dette er især relevant for hurtigvirkende insulinanaloger, der absorberes hurtigere gennem huden og har en kortere virkningsvarighed. Hurtig identifikation og korrektion af årsagen til hyperglykæmi eller ketose er nødvendig. Midlertidig behandling med subkutan injektion kan være påkrævet [se Dosering og administration, Advarsler og forsigtighedsregler, og Hvordan leveres / opbevaring og håndtering].

NovoLog anbefales til brug i pumpesystemer, der er egnede til insulininfusion som anført nedenfor.

Pumper:

MiniMed 500-serien og andre tilsvarende pumper.

Reservoirer og infusionssæt:

NovoLog anbefales til brug i reservoir og infusionssæt, der er kompatible med insulin og den specifikke pumpe. In vitro-undersøgelser har vist, at pumpefejl, tab af metacresol og insulinnedbrydning kan forekomme, når NovoLog opretholdes i et pumpesystem i mere end 48 timer. Beholdere og infusionssæt skal udskiftes mindst hver 48 time.

NovoLog bør ikke udsættes for temperaturer over 37 ° C (98.6 ° F). NovoLog, der vil blive brugt i en pumpe, bør ikke blandes med andet insulin eller med et fortyndingsmiddel [se Dosering og administration, Advarsler og forsigtighedsregler, og Hvordan leveres / opbevaring og håndtering].

top

Bivirkninger

Klinisk forsøgsoplevelse

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige konstruktioner, er det muligvis ikke, at de bivirkninger, der er rapporteret i et klinisk forsøg sammenlignes let med de satser, der er rapporteret i et andet klinisk forsøg, og afspejler muligvis ikke de satser, der faktisk er observeret i klinisk øve sig.

hypoglykæmi

Hypoglykæmi er den mest hyppigt observerede bivirkning hos patienter, der bruger insulin, inklusive NovoLog [se Advarsler og forsigtighedsregler].

Insulininitiering og intensivering af glukosekontrol

Intensivering eller hurtig forbedring af glukosekontrol har været forbundet med en forbigående, reversibel oftalmologisk refraktionsforstyrrelse, forværring af diabetisk retinopati og akut smertefuld perifer neuropati. Langvarig glykæmisk kontrol nedsætter imidlertid risikoen for diabetisk retinopati og neuropati.

Lipodystrofi

Langvarig brug af insulin, inklusive NovoLog, kan forårsage lipodystrofi på stedet for gentagne insulininjektioner eller infusion. Lipodystrofi inkluderer lipohypertrofi (fortykning af fedtvæv) og lipoatrofi (udtynding af fedtvæv) og kan påvirke insulinabsorptionen. Roter insulininjektion eller infusionssteder inden for den samme region for at reducere risikoen for lipodystrofi.

Vægtøgning

Vægtøgning kan forekomme med nogle insulinbehandlinger, herunder NovoLog, og er blevet tilskrevet de anabolske virkninger af insulin og faldet i glukosuri.

Perifert ødem

Insulin kan forårsage natriumretention og ødemer, især hvis tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved intensiveret insulinbehandling.

Hyppigheden af bivirkninger

Hyppigheden af bivirkninger under NovoLog kliniske forsøg hos patienter med type 1 diabetes mellitus og type 2 diabetes mellitus er anført i nedenstående tabeller.

Tabel 1: Behandling-Emergent bivirkninger hos patienter med type 1 Diabetes Mellitus (Bivirkninger med frekvens â € 5% og forekommer hyppigere med NovoLog sammenlignet med humant almindeligt insulin opført)

NovoLog + NPH N = 596	Humant regelmæssigt insulin + NPH N = 286
Foretrukket periode	N	(%)	N	(%)
Hypoglykæmi *	448	75%	205	72%
Hovedpine	70	12%	28	10%
Tilfældig skade	65	11%	29	10%
Kvalme	43	7%	13	5%
Diarré	28	5%	9	3%

* Hypoglykæmi er defineret som en episode af blodsukkerkoncentration

Tabel 2: Behandling-Emergent bivirkninger hos patienter med type 2 Diabetes Mellitus (undtagen for hypoglykæmi, bivirkninger med hyppighed - 5% og forekommer hyppigere med NovoLog sammenlignet med humant regelmæssigt insulin opført)

NovoLog + NPH N = 91	Humant regelmæssigt insulin + NPH N = 91
N	(%)	N	(%)
hypoglykæmi *	25	27%	33	36%
hyporefleksi	10	11%	6	7%
onychomycosis	9	10%	5	5%
Sensorisk forstyrrelse	8	9%	6	7%
Urinvejsinfektion	7	8%	6	7%
Brystsmerter	5	5%	3	3%
Hovedpine	5	5%	3	3%
Hudforstyrrelse	5	5%	2	2%
Mavesmerter	5	5%	1	1%
Bihulebetændelse	5	5%	1	1%

* Hypoglykæmi er defineret som en episode af blodsukkerkoncentration

Data efter markedsføring

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under brug af NovoLog efter godkendelse. Da disse bivirkninger rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt pålideligt at estimere deres hyppighed. Medicationsfejl, hvor andre insuliner ved et uheld er blevet erstattet med NovoLog, er blevet identificeret under brug efter godkendelse.

top

Lægemiddelinteraktioner

Et antal stoffer påvirker glukosemetabolismen og kan kræve justering af insulindosis og særlig nøje overvågning.

Følgende er eksempler på stoffer, der kan øge den blodsukkersænkende virkning og modtageligheden for hypoglykæmi: orale antidiabetika, pramlintid, ACE inhibitorer, disopyramid, fibrater, fluoxetin, monoamine oxidase (MAO) -inhibitorer, propoxyphen, salicylater, somatostatin-analog (f.eks. octreotid), sulfonamid antibiotika.
Følgende er eksempler på stoffer, der kan reducere den blodsukkersænkende virkning: kortikosteroider, niacin, danazol, diuretika, sympatomimetiske midler (f.eks. epinephrin, salbutamol, terbutalin), isoniazid, phenothiazinderivater, somatropin, skjoldbruskkirtelhormoner, østrogener, progestogener (f.eks. i orale prævention), atypiske antipsykotika.
Betablokkere, clonidin, lithiumsalte og alkohol kan enten forstærke eller svække insulinets blodsukkersænkende virkning.
Pentamidin kan forårsage hypoglykæmi, som undertiden kan følges af hyperglykæmi.
Tegnene på hypoglykæmi kan være nedsat eller fraværende hos patienter, der tager sympatolytiske produkter, såsom betablokkere, clonidin, guanethidin og reserpin.

top

Brug i specifikke befolkninger

Graviditet

Graviditet kategori B. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekter, tab eller andet negativt resultat, uanset eksponering af medicin. Denne baggrundsrisiko øges i graviditeter, der er kompliceret af hyperglykæmi, og kan reduceres med god metabolisk kontrol. Det er vigtigt for patienter med diabetes eller historie med svangerskabsdiabetes at opretholde en god metabolisk kontrol inden befrugtningen og under hele graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester, stige generelt i andet og tredje trimester og falde hurtigt efter fødslen. Omhyggelig overvågning af glukosekontrol er essentiel hos disse patienter. Derfor bør kvindelige patienter rådes til at fortælle deres læge, hvis de agter at blive, eller hvis de bliver gravide, mens de tager NovoLog.

En åben, randomiseret undersøgelse sammenlignede sikkerheden og effektiviteten af NovoLog (n = 157) mod almindeligt humant insulin (n = 165) hos 322 gravide kvinder med diabetes type 1. To tredjedele af de tilmeldte patienter var allerede gravide, da de kom ind i undersøgelsen. Da kun en tredjedel af patienterne tilmeldte sig inden befrugtning, var undersøgelsen ikke stor nok til at evaluere risikoen for medfødte misdannelser. Begge grupper opnåede en gennemsnitlig HbA1c på ~ 6% under graviditet, og der var ingen signifikant forskel i forekomsten af moders hypoglykæmi.

Subkutan reproduktion og teratologiundersøgelser er blevet udført med NovoLog og regelmæssigt humant insulin hos rotter og kaniner. I disse undersøgelser blev NovoLog givet til hunrotter inden parring, under parring og gennem hele graviditeten og til kaniner under organogenese. Virkningerne af NovoLog adskiller sig ikke fra dem, der blev observeret med subkutant regelmæssigt humant insulin. NovoLog forårsagede ligesom human insulin før og efter implantation tab og visceral / skeletabnormaliteter hos rotter i en dosis på 200 U / kg / dag (ca. 32 gange den humane subkutane dosis på 1,0 U / kg / dag, baseret på U / legemsoverfladeareal) og hos kaniner i en dosis på 10 U / kg / dag (ca. tre gange den humane subkutane dosis på 1,0 U / kg / dag, baseret på U / kropsoverflade areal). Virkningerne er sandsynligvis sekundære med maternel hypoglykæmi i høje doser. Der blev ikke observeret nogen signifikante effekter hos rotter i en dosis på 50 U / kg / dag og hos kaniner i en dosis på 3 U / kg / dag. Disse doser er ca. 8 gange den humane subkutane dosis på 1,0 U / kg / dag for rotter og lig med den humane subkutane dosis på 1,0 U / kg / dag for kaniner, baseret på U / legemsoverfladeareal.

Sygeplejerske mødre

Det er ukendt, om insulin aspart udskilles i modermælk. Brug af NovoLog er kompatibel med amning, men kvinder med diabetes, som ammer, kan muligvis kræve justeringer af deres insulindoser.

Pædiatrisk brug

NovoLog er godkendt til brug til børn til subkutan daglig injektion og til subkutan kontinuerlig infusion med ekstern insulinpumpe. Se afsnit KLINISKE UNDERSØGELSER til resume af kliniske studier.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal patienter (n = 1.375), der blev behandlet med NovoLog i 3 kontrollerede kliniske studier, var 2,6% (n = 36) 65 år eller derover. Halvdelen af disse patienter havde type 1-diabetes (18/1285), og den anden halvdel havde type 2-diabetes (18/90). HbA1c-responset på NovoLog sammenlignet med humant insulin adskiller sig ikke efter alder, især hos patienter med type 2-diabetes. Yderligere undersøgelser i større populationer af patienter 65 år eller derover er nødvendige for at tillade konklusioner vedrørende sikkerheden af NovoLog hos ældre sammenlignet med yngre patienter. Farmakokinetiske / farmakodynamiske undersøgelser til vurdering af aldersvirkningen på begyndelsen af NovoLog-virkningen er ikke blevet udført.

top

overdosering

Overdreven insulinadministration kan forårsage hypoglykæmi og især når den gives intravenøst, hypokalæmi. Milde episoder med hypoglykæmi kan normalt behandles med oral glukose. Justeringer i lægemiddeldosering, måltidsmønstre eller træning kan være nødvendige. Mere alvorlige episoder med koma, anfald eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær / subkutan glukagon eller koncentreret intravenøs glukose. Vedvarende indtagelse af kulhydrater og observation kan være nødvendigt, fordi hypoglykæmi kan gentage sig igen efter åbenbar klinisk bedring. Hypokalæmi skal korrigeres korrekt.

top

Beskrivelse

NovoLog (insulin aspart [rDNA-oprindelse] -injektion) er en hurtigvirkende humaninsulinanalog, der bruges til at sænke blodsukkeret. NovoLog er homolog med almindeligt humant insulin med undtagelse af en enkelt substitution af aminosyren prolin med asparaginsyre i position B28 og produceres ved rekombinant DNA-teknologi under anvendelse af Saccharomyces cerevisiae (bager gær). Aspart insulin har den empiriske formel C₂₅₆H₃₈₁N₆₅0₇₉S₆ og en molekylvægt på 5825,8.

Figur 1. Strukturformel for insulin aspart.

NovoLog er en steril, vandig, klar og farveløs opløsning, der indeholder insulin aspart 100 enheder / ml, glycerin 16 mg / ml, phenol 1,50 mg / ml, metacresol 1,72 mg / ml, zink 19,6 ml / ml, dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 1,25 mg / ml og natriumchlorid 0,58 mg / ml. NovoLog har en pH på 7,2-7,6. Saltsyre 10% og / eller natriumhydroxid 10% kan tilsættes for at justere pH.

top

Klinisk farmakologi

Handlingsmekanisme

Den primære aktivitet af NovoLog er reguleringen af glukosemetabolisme. Insuliner, inklusive NovoLog, binder til insulinreceptorer på muskel- og fedtceller og sænker blodsukkeret ved at lette det cellulære optag af glukose og samtidig hæmme produktionen af glukose fra lever.

farmakodynamik

Undersøgelser hos normale frivillige og patienter med diabetes viste, at subkutan administration af NovoLog har en hurtigere begyndelse af virkningen end almindeligt humant insulin.

I en undersøgelse med patienter med type 1-diabetes (n = 22) forekom den maksimale glukosesænkende effekt af NovoLog mellem 1 og 3 timer efter subkutan injektion (se figur 2). Handlingsvarigheden for NovoLog er 3 til 5 timer. Tidsforløbet for insulin og insulinanaloger, såsom NovoLog, kan variere betydeligt i forskellige individer eller inden for det samme individ. Parametrene for NovoLog-aktivitet (tidspunkt for begyndelse, peak tid og varighed) som angivet i figur 2 skal kun betragtes som generelle retningslinjer. Insulinabsorptionshastigheden og aktivitetsstart påvirkes af injektionsstedet, træningen og andre variabler [se Advarsler og forsigtighedsregler].

Figur 2 Seriel gennemsnitlig serumglukose opsamlet op til 6 timer efter en enkelt dosis før måltid NovoLog (fast kurve) eller almindeligt humant insulin (udklækket kurve) injiceret umiddelbart før et måltid hos 22 patienter med type 1 diabetes.

En dobbeltblind, randomiseret, tovejs tværgående undersøgelse hos 16 patienter med type 1-diabetes viste, at det var intravenøst infusion af NovoLog resulterede i en blodglukoseprofil, der svarede til den efter intravenøs infusion med almindeligt menneske insulin. NovoLog eller humant insulin blev infunderet, indtil patientens blodsukker faldt til 36 mg / dL, eller indtil patienten påvist tegn på hypoglykæmi (stigning i hjerterytme og begyndelse af sved), defineret som tidspunktet for autonom reaktion (R) (se figur 3).

Figur 3 Serielt gennemsnitligt serumglukose efter intravenøs infusion af NovoLog (udklækket kurve) og regelmæssigt humant insulin (fast kurve) hos 16 patienter med type 1-diabetes. R repræsenterer tidspunktet for autonom reaktion.

Farmakokinetik

Den enkelt substitution af aminosyren prolin med asparaginsyre i position B28 i NovoLog reducerer molekylets tendens til at danne hexamerer som observeret med almindeligt humant insulin. NovoLog absorberes derfor hurtigere efter subkutan injektion sammenlignet med almindeligt humant insulin.

I en randomiseret, dobbeltblind, crossover-undersøgelse af 17 raske, kaukasiske mandlige forsøgspersoner mellem 18 og 40 år alder fik en intravenøs infusion af enten NovoLog eller almindeligt humant insulin ved 1,5 mU / kg / min i 120 minutter. Den gennemsnitlige insulin clearance var lignende for de to grupper med middelværdier på 1,2 l / h / kg for NovoLog-gruppen og 1,2 l / h / kg for den almindelige humane insulingruppe.

Biotilgængelighed og absorption - NovoLog har en hurtigere absorption, en hurtigere begyndelse af handling og kortere virkningsvarighed end almindeligt humant insulin efter subkutan injektion (se figur 2 og Figur 4). Den relative biotilgængelighed af NovoLog sammenlignet med almindeligt humant insulin indikerer, at de to insuliner absorberes i lignende grad.

Figur 4 Seriel gennemsnitlig serumfri insulinkoncentration opsamlet op til 6 timer efter en enkelt dosis før måltid NovoLog (fast kurve) eller almindelig humaninsulin (udklækket kurve) injiceret umiddelbart før et måltid hos 22 patienter med type 1 diabetes.

I studier på raske frivillige (i alt n = l07) og patienter med type 1-diabetes (i alt n = 40) NovoLog nåede konstant de maksimale serumkoncentrationer, der var cirka dobbelt så hurtige som det normale menneske insulin. Mediantiden til maksimal koncentration i disse forsøg var 40 til 50 minutter for NovoLog mod 80 til 120 minutter for almindeligt humant insulin. I et klinisk forsøg med patienter med type 1-diabetes indgives begge NovoLog og almindeligt humant insulin subkutant i en dosis på 0,15 U / kg legemsvægt, nåede gennemsnitlige maksimale koncentrationer på 82 og 36 mU / L, henholdsvis. Farmakokinetiske / farmakodynamiske egenskaber ved insulin aspart er ikke fastlagt hos patienter med type 2-diabetes.

Den intraindividuelle variation i tid til maksimal seruminsulinkoncentration for raske mandlige frivillige var signifikant mindre for NovoLog end for almindeligt humant insulin. Den kliniske betydning af denne observation er ikke fastlagt.

I en klinisk undersøgelse med raske ikke-fede personer var de farmakokinetiske forskelle mellem NovoLog og regelmæssige humant insulin beskrevet ovenfor blev observeret uafhængigt af injektionsstedet (mave, lår eller øvre) arm).

Distribution og eliminering - NovoLog har lav binding til plasmaproteiner (<10%) svarende til det, der ses med almindeligt humant insulin. Efter subkutan administration hos normale mandlige frivillige (n = 24) blev NovoLog hurtigere elimineret end regelmæssigt humant insulin med en gennemsnitlig tilsyneladende halveringstid på 81 minutter sammenlignet med 141 minutter for almindeligt menneske insulin.

Specifikke befolkninger

Børn og unge - De farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber ved NovoLog og almindeligt humant insulin blev vurderet i en enkeltdosisundersøgelse hos 18 børn (6-12 år, n = 9) og unge (13-17 år [garverklasse> 2], n = 9) med type 1 diabetes. De relative forskelle i farmakokinetik og farmakodynamik hos børn og unge med type 1-diabetes mellem NovoLog og almindeligt humant insulin svarede til dem hos raske voksne forsøgspersoner og voksne med type 1 diabetes.

Køn - Hos raske frivillige blev der ikke set nogen forskel i niveauer af insulin aspart mellem mænd og kvinder, når der blev taget hensyn til forskelle i kropsvægt. Der var ingen signifikant forskel i effektivitet noteret (som vurderet af HbAlc) mellem køn i et forsøg hos patienter med type 1-diabetes.

Fedme - En enkelt subkutan dosis på 0,1 U / kg NovoLog blev administreret i en undersøgelse af 23 patienter med type 1-diabetes og et bredt område af kropsmasseindeks (BMI, 22-39 kg / m2). De farmakokinetiske parametre, AUC og Cmax, for NovoLog blev generelt ikke påvirket af BMI i de forskellige grupper - BMI 19-23 kg / m2 (N = 4); BMI 23-27 kg / m2 (N = 7); BMI 27-32 kg / m2 (N = 6) og BMI> 32 kg / m2 (N = 6). Clearance af NovoLog blev reduceret med 28% hos patienter med BMI> 32 kg / m2 sammenlignet med patienter med BMI

Nedsat nyrefunktion - Nogle studier med humant insulin har vist øgede cirkulerende niveauer af insulin hos patienter med nyresvigt. En enkelt subkutan dosis på 0,08 U / kg NovoLog blev administreret i en undersøgelse til personer med enten normal (N = 6) kreatininclearance (CLcr) (> 80 ml / min) eller mild (N = 7; CLcr = 50-80 ml / min), moderat (N = 3; CLcr = 30-50 ml / min) eller alvorlig (men kræver ikke hæmodialyse) (N = 2; CLcr = Advarsler og forsigtighedsregler].

Nedsat leverfunktion - Nogle studier med humant insulin har vist øgede cirkulerende niveauer af insulin hos patienter med leversvigt. En enkelt subkutan dosis på 0,06 U / kg NovoLog blev administreret i en åben enkelt-dosisundersøgelse af 24 personer (N = 6 / gruppe) med forskellige grad af nedsat leverfunktion (mild, moderat og svær) med Child-Pugh-scoringer, der spænder fra 0 (sunde frivillige) til 12 (svær leverfunktion) nyrefunktion). I denne lille undersøgelse var der ingen sammenhæng mellem graden af leversvigt og nogen NovoLog farmakokinetisk parameter. Omhyggelig glukoseovervågning og dosisjustering af insulin, inklusive NovoLog, kan være nødvendig hos patienter med leverdysfunktion [se Advarsler og forsigtighedsregler].

Effekten af alder, etnisk oprindelse, graviditet og rygning på farmakokinetikken og farmakodynamikken i NovoLog er ikke undersøgt.

top

Ikke-klinisk toksikologi

Karcinogenese, mutagenese, forringelse af fertilitet

Standard 2-årige carcinogenicitetsundersøgelser hos dyr er ikke blevet udført for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale af NovoLog. I 52-ugers studier blev Sprague-Dawley-rotter doseret subkutant med NovoLog ved 10, 50 og 200 U / kg / dag (ca. 2, 8 og 32 gange den humane subkutane dosis på 1,0 U / kg / dag, baseret på U / legemsoverfladeareal, henholdsvis). Ved en dosis på 200 U / kg / dag øgede NovoLog hyppigheden af brystkirteltumorer hos kvinder sammenlignet med ubehandlede kontroller. Forekomsten af brysttumorer for NovoLog var ikke signifikant anderledes end for almindeligt humant insulin. Relevansen af disse fund for mennesker er ikke kendt. NovoLog var ikke genotoksisk i de følgende test: Ames-test, mus-lymfomcelle fremad mutationstest, human perifer blodlymfocytkromosomafvigelsestest, in vivo-mikronukleustest hos mus og in vivo UDS-test i rottelever hepatocytter. I fertilitetsundersøgelser hos han- og hunrotter i subkutane doser op til 200 U / kg / dag (ca. 32 gange den humane subkutane dosis, baseret på U / kropsoverfladeareal) var der ingen direkte skadelige virkninger på mandlige og kvindelige fertilitet eller dyres generelle reproduktionsevne observeret.

Dyretoksikologi og / eller farmakologi

I standard biologiske assays hos mus og kaniner har en enhed NovoLog den samme glukosesænkende virkning som en enhed med almindeligt humant insulin. Hos mennesker er virkningen af NovoLog hurtigere ved begyndelsen og af kortere varighed sammenlignet med almindeligt humant insulin på grund af dets hurtigere absorption efter subkutan injektion (se afsnit KLINISK FARMAKOLOGI Figur 2 og Figur 4).

top

Kliniske studier

Subkutane daglige injektioner

Der blev foretaget to seks-måneders, open-label, aktive-kontrollerede studier for at sammenligne sikkerheden og effekten af NovoLog med Novolin R hos voksne patienter med type 1-diabetes. Da de to undersøgelsesdesign og resultater var ens, er data kun vist for en undersøgelse (se tabel 3). NovoLog blev administreret ved subkutan injektion umiddelbart før måltiderne, og regelmæssigt humant insulin blev administreret ved subkutan injektion 30 minutter før måltider. NPH-insulin blev indgivet som basalinsulin i enten enkelt eller opdelt daglige doser. Ændringer i HbA1c og forekomsten af alvorlig hypoglykæmi (som bestemt ud fra antallet af begivenheder, der kræver intervention fra en tredjedel part) var sammenlignelige for de to behandlingsregimer i denne undersøgelse (tabel 3) såvel som i de andre kliniske studier, der er citeret i dette studie afsnit. Diabetisk ketoacidose blev ikke rapporteret i nogen af de voksne studier i nogen af behandlingsgrupperne.

Tabel 3 Subkutan NovoLog-administration i type 1-diabetes (24 uger; n = 882)

NovoLog + NPH	Novolin R + NPH
N	596	286
Baseline HbA1c (%)*	7.9 ±1.1	8.0 ± 1.2
Skift fra baseline HbA1c (%)	-0.1 ± 0.8	0.0 ± 0.8
Behandlingsforskel i HbA1c, Gennemsnit (95% konfidensinterval)	-0.2 (-0.3, -0.1)
Baseline insulindosis (IE / kg / 24 timer) *	0.7 ± 0.2	0.7 ± 0.2
Slut på studien insulindosis (IE / kg / 24 timer) *	0.7 ± 0.2	0.7 ± 0.2
Patienter med svær hypoglykæmi (n,%) â €	104 (17%)	54 (19%)
Baseline legemsvægt (kg) * Vægtændring fra baseline (kg) *	75.3 ± 14.5 0.5 ± 3.3	75.9 ± 13.1 0.9 ± 2.9

* Værdier er gennemsnit ± SD