Namenda: Alzheimers medicin
Namenda er et lægemiddel, der bruges til behandling af Alzheimers sygdom. Detaljeret info om brug, dosering, bivirkninger af Namenda.
Mærkenavn: Namenda
Generisk navn: Memantine hydrochloride
Namenda (memantine hydrochloride) er medicin, der bruges til behandling af Alzheimers sygdom. Detaljeret information om anvendelser, dosering og bivirkninger af Namenda nedenfor.
Indhold:
Beskrivelse
Farmakologi
Indikationer og anvendelse
Kontraindikationer
Forholdsregler
Lægemiddelinteraktioner
Bivirkninger
Overdosis
Dosis
leveres
Patientinstruktioner
Namenda Patient Information (på almindeligt engelsk)
Beskrivelse
Namenda® (memantinhydrochlorid) er en oralt aktiv NMDA-receptorantagonist. Det kemiske navn for memantinhydrochlorid er 1-amino-3,5-dimethyladamantanhydrochlorid med følgende strukturformel:
Kilde: Forest Laboratories, U.S.-distributør eller Namenda.
Molekylformlen er C12H21N · HCI, og molekylvægten er 215,76.
Memantine HCl forekommer som et fint hvidt til off-white pulver og er opløseligt i vand. Namenda fås som tabletter eller som en oral opløsning. Namenda fås til oral administration som kapselformede, filmovertrukne tabletter indeholdende 5 mg og 10 mg memantinhydrochlorid. Tabletterne indeholder også følgende inaktive ingredienser: mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, kolloid siliciumdioxid, talkum og magnesiumstearat. Derudover er følgende inaktive ingredienser også til stede som komponenter i filmcoat: hypromellose, triacetin, titandioxid, FD&C gul # 6 og FD&C blå # 2 (5 mg tabletter), sort jernoxid (10 mg tabletter). Namenda oral opløsning indeholder memantinhydrochlorid i en styrke, der svarer til 2 mg memantinhydrochlorid i hver ml. Den orale opløsning indeholder også følgende inaktive ingredienser: sorbitolopløsning (70%), methylparaben, propylparaben, propylenglycol, glycerol, naturlig pebermyntesmag # 104, citronsyre, natriumcitrat og oprenset vand.
Klinisk farmakologi
Handlingsmekanisme og farmakodynamik
Vedvarende aktivering af NDA-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer i centralnervesystemet af excitatorisk aminosyre glutamat er blevet antaget for at bidrage til symptomatologien af Alzheimers sygdom. Memantine postuleres for at udøve sin terapeutiske virkning gennem dens virkning som en lav til moderat affinitet ikke-konkurrencedygtig (åben-kanal) NMDA-receptorantagonist, som fortrinsvis binder til den NMDA-receptordrevne kationskanaler. Der er ingen holdepunkter for, at memantine forhindrer eller bremser neurodegeneration hos patienter med Alzheimers sygdom.
Memantin viste lav til ubetydelig affinitet for GABA-, benzodiazepin-, dopamin-, adrenerg-, histamin- og glycinreceptorer og for spændingsafhængige Ca2+, Na + eller K + kanaler. Memantine viste også antagonistiske effekter ved 5HT 3-receptoren med en styrke, der ligner den for NMDA-receptoren og blokerede nikotiniske acetylcholinreceptorer med en sjette til en tiendedel af potens.
In vitro-studier har vist, at memantin ikke påvirker den reversible inhibering af acetylcholinesterase af donepezil, galantamin eller tacrine.
Farmakokinetik
Memantine absorberes godt efter oral administration og har lineær farmakokinetik i det terapeutiske dosisområde. Det udskilles hovedsageligt i urinen uændret og har en terminal eliminationshalveringstid på ca. 60-80 timer.
Absorption og distribution
Efter oral administration absorberes memantin stærkt med de maksimale koncentrationer nået på ca. 3-7 timer. Mad har ingen effekt på absorptionen af memantin. Det gennemsnitlige distributionsvolumen af memantin er 9-11 l / kg, og plasmaproteinbindingen er lav (45%).
Metabolisme og eliminering
Memantine gennemgår delvis levermetabolisme. Ca. 48% af det indgivne lægemiddel udskilles uændret i urin; resten omdannes primært til tre polære metabolitter, som har minimal NMDA-receptor antagonistisk aktivitet: N-glucuronid-konjugatet, 6-hydroxy-memantin og 1-nitroso-deamineret memantin. I alt 74% af den indgivne dosis udskilles som summen af det overordnede lægemiddel og N-glucuronidkonjugatet. Det mikrosomale enzymsystem i hepatisk CYP450 spiller ikke nogen signifikant rolle i metabolismen af memantin. Memantine har en terminal eliminationshalveringstid på ca. 60-80 timer. Nyreclearance involverer aktiv tubulær sekretion modereret ved pH-afhængig tubulær reabsorption.
Særlige befolkninger
Nedsat nyrefunktion: Memantine farmakokinetik blev evalueret efter enkelt oral indgivelse af 20 mg memantine HCl hos 8 personer med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance, CLcr,> 50 - 80 ml / min), 8 personer med moderat nedsat nyrefunktion (CLcr 30 - 49 ml / min), 7 personer med svær nyreinsufficiens (CLcr 5 - 29 ml / min) og 8 raske individer (CLcr> 80 ml / min) matchede så tæt som muligt efter alder, vægt og køn til individerne med nyre leverfunktion. Gennemsnitlig AUC 0- (uendelig) steg med 4%, 60% og 115% hos individer med henholdsvis mild, moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske individer. Den terminale eliminationshalveringstid steg med 18%, 41% og 95% hos personer med henholdsvis mild, moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske individer.
Ingen dosisjustering anbefales til patienter med let og moderat nedsat nyrefunktion. Dosering bør reduceres hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (se DOSERING OG ADMINISTRATION).
Ældre: Namendas farmakokinetik hos unge og ældre er ens.
Køn: Efter administration af multiple doser af Namenda 20 mg b.i.d. havde kvinder ca. 45% højere eksponering end mænd, men der var ingen forskel i eksponering, når der blev taget hensyn til kropsvægt.
Drug-Drug Interactions
Substrater af mikrosomale enzymer: In vitro-studier indikerede, at ved koncentrationer, der overstiger dem, der er forbundet med effektivitet, inducerer memantin ikke cytochrome P450-isozymerne CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 og CYP3A4 / 5. Derudover har in vitro-studier vist, at memantin producerer minimal hæmning af CYP450 enzymer CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4. Disse data indikerer, at der ikke forventes nogen farmakokinetiske interaktioner med lægemidler, der metaboliseres af disse enzymer.
Inhibitorer af mikrosomale enzymerDa memantin gennemgår minimal metabolisme, med størstedelen af dosis udskilt uændret i urin, er en interaktion mellem memantin og lægemidler, der er hæmmere af CYP450-enzymer, usandsynlig. Samtidig administration af Namenda med AChE-hæmmeren donepezil HCl påvirker ikke farmakokinetikken for nogen af forbindelserne.
Narkotika elimineret via nyremekanismer: Memantine elimineres delvis ved tubulær sekretion. In vivo-studier har vist, at flere doser af det diuretiske hydrochlorothiazid / triamteren (HCTZ / TA) ikke påvirkede AUC for memantin i stabil tilstand. Memantin påvirkede ikke biotilgængeligheden af TA og faldt AUC og Cmax af HCTZ med ca. 20%. Samtidig administration af memantin og det antihyperglykæmiske lægemiddel Glucovance® (glyburid og metformin HCl) påvirkede ikke farmakokinetikken for memantin, metformin og glyburid. Memantine modificerede ikke de glukosesænkende virkninger af Glucovance®, hvilket indikerede fraværet af en farmakodynamisk interaktion.
Lægemidler, der gør urinen alkalisk: Clearingen af memantin blev reduceret med ca. 80% under alkaliske urinbetingelser ved pH 8. Derfor kan ændringer i urin-pH mod den alkaliske tilstand føre til en ophobning af lægemidlet med en mulig stigning i bivirkninger. Lægemidler, der alkaliserer urinen (f.eks. Kulsyreanhydrasinhibitorer, natriumbicarbonat), forventes at reducere renal eliminering af memantin.
Lægemidler stærkt bundet til plasmaproteinerFordi plasma-proteinbindingen af memantin er lav (45%), er en interaktion med lægemidler, der er meget bundet til plasmaproteiner, såsom warfarin og digoxin, usandsynlig.
KLINISKE FORSØG
Effekten af Namenda (memantinhydrochlorid) som en behandling af patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom blev vist i 2 randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske studier (undersøgelser 1 og 2) udført i USA, som vurderede både den kognitive funktion og den daglige funktion. Middelalderen for patienter, der deltog i disse to forsøg, var 76 med en rækkevidde på 50-93 år. Cirka 66% af patienterne var kvinder og 91% af patienterne var kaukasiske.
En tredje undersøgelse (undersøgelse 3), der blev udført i Letland, indskrev patienter med svær demens, men vurderede ikke den kognitive funktion som et planlagt slutpunkt.
Undersøgelsesresultater: I hver amerikansk undersøgelse blev effektiviteten af Namenda bestemt ved anvendelse af begge et instrument designet til at evaluere den overordnede funktion gennem plejereelateret vurdering og et instrument, der måler kognition. Begge undersøgelser viste, at patienter på Namenda oplevede signifikant forbedring i begge mål sammenlignet med placebo.
Den daglige funktion blev vurderet i begge undersøgelser ved anvendelse af den modificerede Alzheimers sygdom Cooperative Study - Activity of Daily Living inventar (ADCS-ADL). ADCS-ADL består af et omfattende batteri af ADL-spørgsmål, der bruges til at måle patientens funktionelle egenskaber. Hver ADL-vare er klassificeret fra det højeste niveau af uafhængig ydelse til fuldstændigt tab. Undersøgeren udfører opgørelsen ved at interviewe en plejeperson, der er fortrolig med patientens opførsel. En undergruppe på 19 varer, inklusive vurderinger af patientens evne til at spise, klæde sig, bade, telefon, rejse, shoppe, og udføre andre husholdningsopgaver er valideret til vurdering af patienter med moderat til svær demens. Dette er den modificerede ADCS-ADL, der har et scoringsinterval fra 0 til 54, med de lavere score, der indikerer større funktionsnedsættelse.
Namendas evne til at forbedre den kognitive ydeevne blev vurderet i begge studier med Severe Impairment Battery (SIB), en instrument med flere emner, der er valideret til evaluering af kognitiv funktion hos patienter med moderat til svær demens. SIB undersøger udvalgte aspekter af kognitiv præstation, herunder elementer af opmærksomhed, orientering, sprog, hukommelse, visuospatial evne, konstruktion, praksis og social interaktion. SIB-scoringsområdet er fra 0 til 100, med lavere score, der indikerer større kognitiv svækkelse.
Undersøgelse 1 (21-uges undersøgelse)
I en undersøgelse af 28 ugers varighed var 252 patienter med moderat til svær sandsynlig Alzheimers sygdom (diagnosticeret af DSM-IV og NINCDS-ADRDA kriterier med Mini-Mental State Examination scoringer> / = 3 og! - = 14 og Global Deterioration Scale Stadium 5-6) blev randomiseret til Namenda eller placebo. For patienter, der blev randomiseret til Namenda, blev behandlingen påbegyndt med 5 mg en gang dagligt og steget ugentligt med 5 mg / daginddelte doser til en dosis på 20 mg / dag (10 mg to gange om dagen).
Effekter på ADCS-ADL:
Figur 1 viser tidsforløbet for ændringen fra baseline i ADCS-ADL-score for patienter i de to behandlingsgrupper, der afsluttede 28 ugers undersøgelse. Efter 28 ugers behandling var den gennemsnitlige forskel i ADCS-ADL ændringsresultater for de Namenda-behandlede patienter sammenlignet med patienterne på placebo 3,4 enheder. Ved hjælp af en analyse, der var baseret på alle patienter, og som gennemførte deres sidste studieobservation (LOCF-analyse), var behandling med Namenda statistisk signifikant bedre end placebo.
Figur 1: Tidsforløb for ændringen fra baseline i ADCS-ADL-score for patienter, der afsluttede 28 ugers behandling.
Figur 2 viser de kumulative procentdele af patienter fra hver af behandlingsgrupperne, der mindst havde opnået ændringen i ADCS-ADL vist på X-aksen.
Kurverne viser, at både patienter, der er tilknyttet Namenda og placebo, har en bred vifte af svar og generelt viser forværring (a negativ ændring i ADCS-ADL sammenlignet med baseline), men at Namenda-gruppen mere sandsynligt viser et mindre fald eller en forbedring. (I en kumulativ fordelingsdisplay flyttes en kurve til en effektiv behandling til venstre for kurven for placebo, mens en ineffektiv eller skadelig behandling ville blive overlejret eller flyttet til højre for kurven for placebo.)
Figur 2: Kumulativ procentdel af patienter, der afslutter 28 ugers dobbeltblind behandling med specificerede ændringer fra baseline i ADCS-ADL-scoringer.
Virkninger på SIB: Figur 3 viser tidsforløbet for ændringen fra basislinjen i SIB-score for de to behandlingsgrupper i løbet af de 28 uger af undersøgelsen. Efter 28 ugers behandling var den gennemsnitlige forskel i SIB-ændringsresultater for de Namenda-behandlede patienter sammenlignet med patienterne på placebo 5,7 enheder. Ved anvendelse af en LOCF-analyse var behandling med Namenda statistisk signifikant overlegen end placebo.
Figur 3: Tidsforløb for ændringen fra baseline i SIB-score for patienter, der afslutter 28 ugers behandling.
Figur 4 viser de kumulative procentdele af patienter fra hver behandlingsgruppe, der i det mindste havde opnået målet for ændring i SIB-score vist på X-aksen.
Kurverne viser, at både patienter, der er tildelt Namenda og placebo, har en bred vifte af svar og generelt viser forværring, men at Namenda-gruppen mere sandsynligt viser et mindre tilbagegang eller en forbedring.
Figur 4: Kumulativ procentdel af patienter, der afslutter 28 ugers dobbeltblind behandling med specificerede ændringer fra baseline i SIB-score.
Undersøgelse 2 (24-ugers undersøgelse) I en undersøgelse af 24 ugers varighed var 404 patienter med moderat til svær sandsynlig Alzheimers sygdom (diagnosticeret efter NINCDS-ADRDA-kriterier med Mini-Mental State Examination) scorer ≥ 5 og ≤ 14) der var blevet behandlet med donepezil i mindst 6 måneder, og som havde været i en stabil dosis på donepezil i de sidste 3 måneder blev randomiseret til Namenda eller placebo, mens de stadig fik donepezil. For patienter, der blev randomiseret til Namenda, blev behandlingen påbegyndt med 5 mg en gang dagligt og steget ugentligt med 5 mg / dag i opdelte doser til en dosis på 20 mg / dag (10 mg to gange om dagen).
Virkninger på ADCS-ADL: Figur 5 viser tidsforløbet for ændringen fra baseline i ADCS-ADL-score for de to behandlingsgrupper i løbet af de 24 uger af undersøgelsen. Efter 24 ugers behandling ændrer den gennemsnitlige forskel i ADCS-ADL score for Namenda / donepezil behandlede patienter (kombinationsterapi) sammenlignet med patienterne på placebo / donepezil (monoterapi) var 1,6 enheder. Ved anvendelse af en LOCF-analyse var behandling med Namenda / donepezil statistisk signifikant bedre end placebo / donepezil.
Figur 5: Tidsforløb for ændringen fra baseline i ADCS-ADL-score for patienter, der afslutter 24 ugers behandling.
Figur 6 viser de kumulative procentdele af patienter fra hver af behandlingsgrupperne, der i det mindste havde opnået målet for forbedring i ADCS-ADL vist på X-aksen.
Kurverne viser, at både patienter, der er tildelt Namenda / donepezil og placebo / donepezil, har en lang række responser og generelt viser forringelse, men at gruppen med Namenda / donepezil mere er tilbøjelig til at vise et mindre tilbagegang eller en forbedring.
Figur 6: Kumulativ procentdel af patienter, der afslutter 24 ugers dobbeltblind behandling med specificerede ændringer fra baseline i ADCS-ADL-scoringer.
Virkninger på SIB: Figur 7 viser tidsforløbet for ændringen fra baseline i SIB-score for de to behandlingsgrupper i løbet af de 24 uger af undersøgelsen. Efter 24 ugers behandling var den gennemsnitlige forskel i SIB-ændringsresultater for de Namenda / donepezil-behandlede patienter sammenlignet med patienterne på placebo / donepezil 3,3 enheder. Ved anvendelse af en LOCF-analyse var behandling med Namenda / donepezil statistisk signifikant bedre end placebo / donepezil.
Figur 7: Tidsforløb for ændringen fra baseline i SIB-score for patienter, der afslutter 24 ugers behandling.
Figur 8 viser de kumulative procentdele af patienter fra hver behandlingsgruppe, der i det mindste havde opnået målet for forbedring af SIB-score vist på X-aksen.
Kurverne viser, at både patienter, der er tildelt Namenda / donepezil og placebo / donepezil, har en bred vifte af svar, men at Namenda / donepezil-gruppen mere sandsynligt viser en forbedring eller en mindre nedgang.
Figur 8: Kumulativ procentdel af patienter, der afslutter 24 ugers dobbeltblind behandling med specificerede ændringer fra baseline i SIB-score.
Undersøgelse 3 (tolv ugers undersøgelse) I en dobbeltblind undersøgelse af 12 ugers varighed, udført på plejehjem i Letland, 166 patienter med demens i henhold til til DSM-III-R, en Mini-Mental State Examination-score på <10 og Global Deterioration Scale-iscenesættelse på 5 til 7 blev randomiseret til enten Namenda eller placebo. For patienter, der blev randomiseret til Namenda, blev behandlingen påbegyndt med 5 mg en gang dagligt og øget til 10 mg en gang dagligt efter 1 uge. De primære effektivitetsmålinger var underskalaen for plejeafhængighed i skalaen for adfærdsvurdering for geriatriske patienter (BGP), et mål for den daglige funktion og et klinisk globalt indtryk af forandring (CGI-C), et mål for den samlede kliniske effekt. Der blev ikke anvendt noget gyldigt mål for kognitiv funktion i denne undersøgelse. En statistisk signifikant behandlingsforskel efter 12 uger, der favoriserede Namenda frem for placebo, blev set på begge primære effektmål. Da de indkomne patienter var en blanding af Alzheimers sygdom og vaskulær demens, blev der forsøgt at skelne mellem de to grupper og alle patienter blev senere udpeget til at have enten vaskulær demens eller Alzheimers sygdom, baseret på deres score på Hachinski Ischemic Scale ved undersøgelsen indgang. Kun ca. 50% af patienterne havde computertomografi af hjernen. For den undergruppe, der blev betegnet som at have Alzheimers sygdom, blev der set en statistisk signifikant behandlingseffekt, der favoriserede Namenda over placebo efter 12 uger på både BGP og CGI-C.
Indikationer og anvendelse
Namenda (memantinhydrochlorid) er indiceret til behandling af moderat til svær demens af Alzheimers type.
Kontraindikationer
Namenda (memantinhydrochlorid) er kontraindiceret til patienter med kendt overfølsomhed over for memantinhydrochlorid eller over for et eller flere hjælpestoffer, der anvendes i formuleringen.
Forholdsregler
Information til patienter og plejepersonale: Omsorgspersoner skal instrueres i den anbefalede indgivelse (to gange om dagen i doser over 5 mg) og eskalering af dosis (minimum interval på en uge mellem dosisforøgelse).
Neurologiske forhold Krampeanfald:
Namenda er ikke systematisk evalueret hos patienter med en anfaldssygdom. I kliniske forsøg med Namenda forekom anfald hos 0,2% af patienterne behandlet med Namenda og 0,5% af patienter behandlet med placebo.
Genitourinary betingelser
Forhold, der hæver urin-pH, kan nedsætte urineliminering af memantin, hvilket resulterer i øgede plasmakoncentrationer af memantin.
Særlige befolkninger
Nedsat leverfunktion
Namenda gennemgår delvis levermetabolisme, hvor ca. 48% af den indgivne dosis udskilles i urinen som uændret lægemiddel eller som summen af modermedicin og N-glucuronidkonjugatet (74%). Memantins farmakokinetik hos patienter med nedsat leverfunktion er ikke undersøgt, men forventes kun at være beskedent påvirket.
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. En doseringsreduktion anbefales til patienter med svær nyreinsufficiens (se KLINISK FARMAKOLOGI og DOSERING OG ADMINISTRATION ).
Drug-Drug Interactions
N-methyl-D-aspartat (NMDA) antagonister: Den kombinerede anvendelse af Namenda med andre NMDA-antagonister (amantadin, ketamin og dextromethorphan) er ikke systematisk evalueret, og sådan anvendelse bør benyttes med forsigtighed.
Effekter af Namenda på substrater af mikrosomale enzymer: In vitro-undersøgelser udført med markørsubstrater af CYP450 enzymer (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4) viste minimal inhibering af disse enzymer med memantin. Derudover indikerer in vitro-undersøgelser, at ved koncentrationer, der overstiger dem, der er forbundet med effektivitet, inducerer memantin ikke cytochrome P450-isozymerne CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 og CYP3A4 / 5. Der forventes ingen farmakokinetiske interaktioner med lægemidler, der metaboliseres af disse enzymer.
Effekter af hæmmere og / eller substrater af mikrosomale enzymer på Namenda: Memantin elimineres overvejende nyrerne, og lægemidler, der er substrater og / eller hæmmere af CYP450-systemet, forventes ikke at ændre memantins metabolisme.
Acetylcholinesterase (AChE) -hæmmere: Samtidig administration af Namenda med AChE-hæmmeren donepezil HCl påvirkede ikke farmakokinetikken for nogen af forbindelserne. I en 24-ugers kontrolleret klinisk undersøgelse hos patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom, var den ugunstige begivenhedsprofil observeret med en kombination af memantin og donepezil svarede til den for donepezil alene.
Lægemidler elimineres via nyremekanismerFordi memantine delvis elimineres ved tubulær sekretion, skal samtidig medicin, der bruger det samme nyriske kationiske system, inklusive hydrochlorothiazid (HCTZ), triamteren (TA), metformin, cimetidin, ranitidin, quinidin og nikotin, kan potentielt resultere i ændrede plasmaniveauer af begge agenter. Samtidig indgivelse af Namenda og HCTZ / TA påvirkede imidlertid ikke biotilgængeligheden af hverken memantin eller TA, og biotilgængeligheden af HCTZ faldt med 20%. Derudover påvirkede samtidig administration af memantin med det antihyperglykæmiske lægemiddel Glucovance® (glyburid og metformin HCl) ikke farmakokinetikken for memantin, metformin og glyburid. Desuden modificerede memantine ikke den glukosesænkende virkning af Glucovance®.
Lægemidler, der gør urinen alkalisk: Clearingen af memantin blev reduceret med ca. 80% under alkaliske urinbetingelser ved pH 8. Derfor kan ændringer i urin-pH mod den alkaliske tilstand føre til en ophobning af lægemidlet med en mulig stigning i bivirkninger. Urin-pH ændres af diæt, medikamenter (f.eks. Kulsyreanhydrasinhibitorer, natriumbicarbonat) og patientens kliniske tilstand (for eksempel renal tubular acidosis eller alvorlige infektioner i urinvejen). Derfor bør memantin anvendes med forsigtighed under disse forhold.
Karcinogenese, mutagenese og svækkelse af fertilitet
Der var ingen tegn på kræftfremkaldende virkning i en 113-ugers oral undersøgelse hos mus i doser op til 40 mg / kg / dag (10 gange den maksimale anbefalede humane dosis [MRHD] på mg / m 2-basis). Der var heller ingen tegn på kræftfremkaldende virkning hos rotter, der var oralt doseret med op til 40 mg / kg / dag i 71 uger efterfulgt af 20 mg / kg / dag (henholdsvis 20 og 10 gange MRHD på henholdsvis mg / m 2) gennem 128 uger.
Memantine producerede intet bevis for genotoksisk potentiale, når det blev evalueret i in vitro S. typhimurium eller E. coli omvendt mutationsassay, en in vitro kromosomal afvigelsestest i humane lymfocytter, et in vivo cytogenetisk assay for kromosomskade hos rotter og in vivo musens mikronukleusanalyse. Resultaterne var tvetydige i et in vitro-genmutationsassay under anvendelse af kinesiske hamster V79-celler.
Der blev ikke set nogen forringelse af fertiliteten eller reproduktionsevnen hos rotter administreret op til 18 mg / kg / dag (9 gange MRHD på en mg / m 2-basis) oralt fra 14 dage før parring gennem drægtighed og amning hos kvinder eller i 60 dage før parring i hanner.
Graviditet
Graviditet kategori B: Memantin givet oralt til gravide rotter og drægtige kaniner i perioden med organogenese var ikke teratogent op til de højeste testede doser (18 mg / kg / dag hos rotter og 30 mg / kg / dag hos kaniner, der er henholdsvis 9 og 30 gange den maksimale anbefalede humane dosis [MRHD] på en mg / m 2 basis).
Let maternel toksicitet, nedsatte hvalpevægte og en øget forekomst af ikke-ossificerede cervikale rygvirvler blev set ved en oral dosis på 18 mg / kg / dag i et studie, hvor rotter blev givet oral memantin, der begyndte parring og fortsatte gennem postpartum periode. Let maternel toksicitet og nedsat hvalpevægt blev også set ved denne dosis i en undersøgelse, hvor rotter blev behandlet fra drægtighedsdag 15 gennem post-fødselsperioden. Dosis uden virkning for disse virkninger var 6 mg / kg, hvilket er 3 gange MRHD på mg / m 2-basis.
Der er ingen passende og godt kontrollerede studier af memantin hos gravide kvinder. Memantine bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.
Sygeplejerske mødre
Det vides ikke, om memantin udskilles i human modermælk. Da mange lægemidler udskilles i modermælk, bør der udvises forsigtighed, når memantin administreres til en ammende mor.
Pædiatrisk brug
Der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede forsøg, der dokumenterer memantins sikkerhed og virkning ved nogen sygdom, der forekommer hos børn.
Bivirkninger
Den erfaring, der er beskrevet i dette afsnit, stammer fra undersøgelser hos patienter med Alzheimers sygdom og vaskulær demens.
Bivirkninger, der fører til ophør: I placebokontrollerede forsøg, hvor demenspatienter modtog doser af Namenda op til 20 mg / dag, sandsynligheden for seponering på grund af en bivirkning var den samme i Namenda-gruppen som i placebo gruppe. Ingen individuel bivirkning var forbundet med seponering af behandlingen hos 1% eller mere af Namenda-behandlede patienter og med en hastighed, der var større end placebo.
Bivirkninger rapporteret i kontrollerede forsøg: De rapporterede bivirkninger i Namenda (memantinehydrochlorid) -forsøg afspejler erfaringerne under nøje overvågede forhold i en meget udvalgt patientpopulation. I faktisk praksis eller i andre kliniske forsøg finder disse frekvensestimater muligvis ikke anvendelse, da betingelserne for brug, rapporteringsadfærd og de patienter, der behandles, kan variere. Tabel 1 viser symptomer og symptomer på behandling, som blev rapporteret hos mindst 2% af patienterne i placebo-kontrolleret demensforsøg, og som forekomsten var større for patienter behandlet med Namenda end for dem, der blev behandlet med placebo. Ingen bivirkninger forekom ved en frekvens på mindst 5% og dobbelt så høj som placebo-frekvensen.
Kropssystem |
Placebo (N = 922) % |
Namenda (N = 940) % |
Krop som helhed | ||
Træthed |
1 | 2 |
Smerte |
1 | 3 |
Kardiovaskulære system | ||
Forhøjet blodtryk |
2 | 4 |
Centrale og perifere nervesystem | ||
svimmelhed |
5 | 7 |
Hovedpine |
3 | 6 |
Gastrointestinal system | ||
Forstoppelse |
3 | 5 |
Opkastning |
2 | 3 |
Muskuloskeletalt system | ||
Rygsmerte |
2 | 3 |
Psykiatriske lidelser | ||
Forvirring |
5 | 6 |
søvnighed |
2 | 3 |
Hallucination |
2 | 3 |
Åndedrætsorganerne | ||
hoste |
3 | 4 |
dyspnø |
1 | 2 |
Andre bivirkninger, der forekom med en forekomst på mindst 2% hos Namenda-behandlede patienter, men i større eller ligere grad på placebo var agitation, fald, påført skade, urininkontinens, diarré, bronkitis, søvnløshed, urinvejsinfektion, influenzalignende symptomer, unormal gang, depression, øvre luftvejsinfektion, angst, perifert ødemer, kvalme, anorexi og ledsmerter.
Den samlede profil af bivirkninger og forekomsten af individuelle bivirkninger i underpopulationen af patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom var ikke forskellig fra den ovenfor beskrevne profil og forekomst af den samlede demens befolkning.
Ændring af vigtige tegn: Namenda og placebogrupper blev sammenlignet med hensyn til (1) gennemsnitlig ændring fra baseline i vitale tegn (puls, systolisk blodtryk, diastolisk blod tryk og vægt) og (2) forekomsten af patienter, der opfylder kriterierne for potentielt klinisk signifikante ændringer fra basislinien i disse variabler. Der var ingen klinisk vigtige ændringer i vitale tegn hos patienter behandlet med Namenda. En sammenligning af rygsøjlen og stående vitale tegn for Namenda og placebo hos ældre normale forsøgspersoner indikerede, at Namenda-behandling ikke er forbundet med ortostatiske ændringer.
Laboratorieændringer: Namenda og placebogrupper blev sammenlignet med hensyn til (1) gennemsnitlig ændring fra basislinien i forskellige serumkemi, hæmatologi og urinalysevariabler og (2) forekomsten af patienter, der opfylder kriterier for potentielt klinisk signifikante ændringer fra basislinien i disse variabler. Disse analyser afslørede ingen klinisk vigtige ændringer i laboratorietestparametre forbundet med Namenda-behandling.
EKG-ændringer: Namenda og placebogrupper blev sammenlignet med hensyn til (1) gennemsnitlig ændring fra baseline i forskellige EKG-parametre og (2) forekomsten af patienter, der opfylder kriterier for potentielt klinisk signifikante ændringer fra basislinien i disse variabler. Disse analyser afslørede ingen klinisk vigtige ændringer i EKG-parametre forbundet med Namenda-behandling.
Andre bivirkninger observeret under kliniske forsøg
Namenda er blevet administreret til ca. 1350 patienter med demens, hvoraf mere end 1200 modtog den maksimale anbefalede dosis på 20 mg / dag. Patienter modtog Namenda-behandling i perioder på op til 884 dage, hvor 862 patienter fik mindst 24 ugers behandling og 387 patienter fik 48 ugers behandling eller mere.
Behandling af nye symptomer og symptomer, der opstod under 8 kontrollerede kliniske forsøg og 4 open-label forsøg blev registreret som bivirkninger af de kliniske undersøgere ved hjælp af deres egen terminologi vælge. For at give et samlet estimat af andelen af individer med lignende hændelsestyper blev begivenhederne grupperet i et mindre antal standardiserede kategorier ved hjælp af WHO-terminologi, og begivenhedsfrekvenser blev beregnet på tværs af alle undersøgelser.
Alle bivirkninger, der forekommer hos mindst to patienter, er inkluderet, bortset fra dem, der allerede er anført i tabel 1, WHO-termer generelt for at være informativ, mindre symptomer eller begivenheder, der sandsynligvis ikke er medicin-forårsaget, f.eks. fordi de er almindelige i undersøgelsen befolkning. Begivenheder klassificeres efter kropssystem og listes ved hjælp af følgende definitioner: hyppige bivirkninger - dem, der forekommer hos mindst 1/100 patienter; sjældne bivirkninger - forekommer hos 1/100 til 1/1000 patienter. Disse bivirkninger er ikke nødvendigvis relateret til Namenda-behandling, og i de fleste tilfælde blev der observeret en lignende hyppighed hos placebo-behandlede patienter i de kontrollerede studier.
Krop som helhed: Hyppig: synkope. Sjældent: hypotermi, allergisk reaktion.
Kardiovaskulære system: Hyppig: hjertesvigt. Sjældent: angina pectoris, bradykardi, myokardieinfarkt, thrombophlebitis, atrieflimmer, hypotension, hjertestop, postural hypotension, lungeemboli, lungeødem.
Centrale og perifere nervesystem: Hyppigt: kortvarigt iskæmisk angreb, cerebrovaskulær ulykke, svimmelhed, ataksi, hypokinesi. Sjældent: paræstesi, kramper, ekstrapyramidal lidelse, hypertoni, tremor, afasi, hypoestesi, unormal koordination, hemiplegi, hyperkinesi, ufrivillige muskelsammentrækninger, stupor, hjerneblødning, neuralgi, ptosis, neuropati.
Gastrointestinal system: Hyppigt: gastroenteritis, diverticulitis, gastrointestinal blødning, melena, spiserørssår.
Hemiske og lymfatiske lidelser: Hyppig: anæmi. Sjældent: leukopeni.
Metaboliske og ernæringsmæssige forstyrrelser: Hyppig: øget alkalisk e-phosphatase, nedsat vægt. Sjældent: dehydrering, hyponatræmi, forværret diabetes mellitus.
Psykiatriske lidelser: Hyppig: aggressiv reaktion. Sjældent: vildfarelse, personlighedsforstyrrelse, følelsesmæssig labilitet, nervøsitet, søvnforstyrrelse, øget libido, psykose, hukommelsestap, apati, paranoid reaktion, unormal tænkning, unormal gråd, appetit øget, paroniria, delirium, depersonalisering, neurose, selvmord forsøg.
Åndedrætsorganerne: Hyppig: lungebetændelse. Sjældent: apnø, astma, hæmoptyse.
Hud og appendages: Hyppig: udslæt. Sjældent: hudsår, kløe, cellulitis, eksem, dermatitis, erytematøs udslæt, alopecia, urticaria.
Specielle sanser: Hyppig: grå stær, konjunktivitis. Sjældent: macula lutea degeneration, nedsat synsskarphed, nedsat hørelse, tinnitus, blepharitis, sløret syn, hornhindens opacitet, glaukom, konjunktival blødning, øjensmerter, nethindeblødning, xerophthalmia, diplopia, unormal lacrimation, nærsynethed, nethindeavvikling.
Urinsystem: Hyppig: hyppig micturition. Sjældent: dysuri, hæmaturi, urinretention.
Begivenheder rapporteret Efter markedsføring af Namenda, både USA og USA
Selvom der ikke er fundet nogen årsagsforhold til memantinbehandling, er følgende bivirkninger rapporteret at være midlertidigt forbundet med memantinbehandling og er ikke beskrevet andetsteds i mærkning: atrioventrikulær blokering, knogelfraktur, karpaltunnelsyndrom, hjerneinfarkt, brystsmerter, claudication, colitis, dyskinesi, dysfagi, gastritis, gastroøsofageal reflux, grand mal konvulsioner, intrakraniel blødning, leversvigt, hyperlipidæmi, hypoglycæmi, ileus, impotens, malaise, neuroleptisk malignt syndrom, akut pancreatitis, aspiration lungebetændelse, akut nyresvigt, forlænget QT-interval, rastløshed, Stevens-Johnson-syndrom, pludselig død, supraventrikulær tachycardi, tachycardia, tardive dyskinesi og thrombocytopeni.
DYRE TOXIKOLOGI
Memantine inducerede neuronale læsioner (vakuolering og nekrose) i de multipolære og pyramidale celler i kortikale lag III og IV i den bageste cingulering og retrosplenial neocortices hos rotter, svarende til dem, der vides at forekomme i gnavere, der indgives andre NMDA-receptorantagonister. Læsioner blev set efter en enkelt dosis memantin. I en undersøgelse, hvor rotter blev givet daglige orale doser af memantin i 14 dage, var dosis uden virkning for neuronal nekrose 6 gange den maksimale anbefalede humane dosis på mg / m 2-basis. Potentialet for induktion af central neuronal vakuolering og nekrose af NMDA-receptorantagonister hos mennesker er ukendt.
Misbrugsmisbrug og afhængighed
Kontrolleret stofklasse: Memantine HCl er ikke et kontrolleret stof.
Fysisk og psykologisk afhængighed: Memantine HCl er en lav til moderat affinitetskompetitiv NMDA-antagonist, der ikke producerede noget bevis for lægemiddel-søgende adfærd eller abstinenssymptomer ved seponering hos 2.504 patienter, der deltog i kliniske forsøg ved terapeutisk behandling doser. Post-markedsføringsdata uden for USA, der er samlet retrospektivt, har ikke fremlagt noget bevis for stofmisbrug eller afhængighed.
Overdosis
Da strategier til håndtering af overdosis er i konstant udvikling, anbefales det at kontakte en giftkontrolcenter for at bestemme de seneste anbefalinger til håndtering af en overdosis af enhver narkotika.
Som i alle tilfælde af overdosering bør generelle støttende foranstaltninger anvendes, og behandlingen skal være symptomatisk. Elimination af memantin kan forbedres ved forsuring af urin. I et dokumenteret tilfælde af en overdosering med op til 400 mg memantin oplevede patienten rastløshed, psykose, visuelle hallucinationer, søvnighed, bedøvelse og tab af bevidsthed. Patienten kom sig uden permanente følger.
Dosering og administration
Dosen af Namenda (memantinhydrochlorid), der viser sig at være effektiv i kontrollerede kliniske forsøg, er 20 mg / dag.
Den anbefalede startdosis af Namenda er 5 mg en gang dagligt. Den anbefalede måldosis er 20 mg / dag. Dosis skal øges i trin på 5 mg til 10 mg / dag (5 mg to gange om dagen), 15 mg / dag (5 mg og 10 mg som separate doser) og 20 mg / dag (10 mg to gange om dagen). Det anbefalede minimumsinterval mellem dosisforøgelser er en uge.
Namenda kan tages med eller uden mad.
Patienter / plejepersonale skal instrueres i, hvordan man bruger Namenda Oral Solution doseringsenhed. De skal gøres opmærksomme på patientinstruktionsarket, der er vedlagt produktet. Patienter / plejepersonale skal instrueres i at rette spørgsmål til brugen af opløsningen til deres læge eller farmaceut.
Doser i specielle befolkninger
En måldosis på 5 mg BID anbefales til patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance på 5 - 29 ml / min baseret på Cockroft-Gault-ligningen):
For mænd: CLcr = [140-alder (år)] · Vægt (kg) / [72 · serumkreatinin (mg / dL)]
For kvinder: CLcr = 0,85 · [140-år (år)] · Vægt (kg) / [72 · serumkreatinin (mg / dL)]
Hvordan leveres
5 mg tablet:
Flaske 60 NDC # 0456-3205-60
10 × 10 enhedsdosis NDC # 0456-3205-63
De kapselformede, filmovertrukne tabletter er solbrune, med styrken (5) præget på den ene side og FL på den anden.
10 mg tablet:
Flaske med 60 NDC # 0456-3210-60
10 × 10 enhedsdosis NDC # 0456-3210-63
De kapselformede, filmovertrukne tabletter er grå, med styrken (10) præget på den ene side og FL på den anden.
Titration Pak:
PVC / aluminium blisterpakning indeholdende 49 tabletter. 28 Ã - 5 mg og 21 Ã - 10 mg tabletter. NDC # 0456-3200-14
De 5 mg kapselformede, filmovertrukne tabletter er solbrune, med styrken (5) præget på den ene side og FL på den anden. De 10 mg kapselformede, filmovertrukne tabletter er grå, med styrken (10) præget på den ene side og FL på den anden.
Oral opløsning:
Doseringsanbefalingerne til oral opløsning er de samme som til tabletter. Den orale opløsning er klar, alkoholfri, sukkerfri og pebermyntesmag.
2 mg / ml oral opløsning (10 mg = 5 ml)
12 fl. oz. (360 ml) flaske NDC # 0456-3202-12
Opbevares ved 25 ° C; udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [se USP kontrolleret rumtemperatur].
Forest Pharmaceuticals, Inc.
Datterselskab af Forest Laboratories, Inc.
St. Louis, MO 63045
Licenseret fra Merz Pharmaceuticals GmbH
PASIENTINSTRUKTIONER TIL NAMENDA® oral opløsning
Følg anvisningerne herunder for at bruge din Namenda® Oral Solution doseringsenhed.
VIGTIGT: Læs disse instruktioner, før du bruger Namenda® Oral Solution.
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
VIGTIG: Oplysningerne i denne monografi er ikke beregnet til at dække alle mulige anvendelser, instruktioner, forholdsregler, medikamentinteraktion eller ugunstige virkninger. Denne information er generaliseret og er ikke beregnet til specifik medicinsk rådgivning. Hvis du har spørgsmål til de lægemidler, du tager eller ønsker flere oplysninger, skal du kontakte din læge, apotek eller sygeplejerske. Sidst opdateret 4/07.
Kilde: Forest Laboratories, U.S.-distributør af Namenda.
Namenda Patient Information (på almindeligt engelsk)
tilbage til: Psykiatrisk medicin Farmakologisk hjemmeside
